Up-front CART-BCMA med eller utan huCART19 vid högrisk multipelt myelom

Inklusionskriterier:

1. Försökspersoner måste ha diagnosen multipelt myelom enligt IMWG 2014 kriterier106 med någon av följande högriskegenskaper. Ämnen i fas A-expansionen behöver inte ha några högriskfunktioner.

   1. Beta-2-mikroglobulin ≥ 5,5 mg/L och LDH högre än den övre normalgränsen. Obs: försökspersoner hos vilka LDH och/eller Beta-2-mikroglobulin inte mättes innan systemisk behandling påbörjades kan kvalificera sig baserat på mätningar som erhållits efter påbörjad systemisk behandling.
   2. Högrisk-FISH-egenskaper: minst en av följande [deletion 17p, t(14;16), t(14;20), t(4;14)] i kombination med Beta-2-mikroglobulin ≥ 5,5 mg/L (dvs. reviderad ISS steg 3). Obs: försökspersoner hos vilka Beta-2-mikroglobulin inte mättes innan systemisk behandling påbörjades kan kvalificera sig baserat på mätningar som erhållits efter påbörjad systemisk behandling.
   3. Metafas karyotyp med >3 strukturella abnormiteter förutom hyperdiploidi
   4. Plasmacellsleukemi (>20 % plasmaceller i perifert blod) när som helst innan läkare-utredare bekräftar lämpligheten.
   5. Misslyckande att uppnå partiellt svar eller bättre (enligt IMWG 2016 kriterier1) på initial behandling med en "imid/PI"-kombination (talidomid, lenalidomid eller pomalidomid i kombination med bortezomib, ixazomib eller karfilzomib).
   6. Tidig progression vid förstahandsbehandling, definierad som progression (enligt IMWG 2016 kriterier1)

   i. Inom ett år efter start av förstahandsbehandling med en "imid/PI"-kombination ii. iii. Inom ett år efter en högdos melfalan och autolog stamcellstransplantation (endast fas A-personer)

2. Försökspersoner måste uppfylla följande kriterier med avseende på tidigare myelombehandling:

   a. Fas A och Fas A expansion:

   a. Försökspersoner måste uppfylla följande kriterier med avseende på tidigare multipelt myelomterapi: i. har sjukdom som har återfallit efter eller har varit refraktär mot minst två kurer, inklusive en proteasomhämmare och talidomidanalog (talidomid, lenalidomid, pomalidomid), ELLER ii. har sjukdom som har återfallit efter eller har varit refraktär mot en tidigare behandling om deras tidigare/pågående behandling tillsammans har inkluderat allt av följande: en "imid/PI"-kombination, pomalidomid, lenalidomid, daratumumab och karfilzomib.

   Obs: Refractoriness definieras som sjukdomsprogression under behandling eller inom 60 dagar efter avslutad behandling.

   b. Försökspersonerna måste ha uppnått minst ett minimalt svar (enligt definitionen av IMWG 2016-kriterierna1) på sin nuvarande kur.

   c. Försökspersoner får inte ha fått tidigare behandling med anti-BCMA cellulär terapi. Försökspersoner kan ha fått behandling med andra BCMA-riktade medel (t.ex. anti-BCMA antikropp-läkemedelskonjugat eller bispecifika antikroppar).

   b. Fas B och C:

   1. Försökspersonerna måste vara i sin första linjen av multipelt myelomterapi, med följande undantag: försökspersoner som har avancerat till andra linjens terapi på grund av sjukdomsprogression under första linjens terapi är berättigade om sådan progression inträffade inom sex månader efter påbörjad första linjens terapi . Behandlingslinjer definieras av IMWG 2016 kriterier1.
   2. Försökspersoner får inte ha fått cytotoxisk kemoterapi (t.ex. doxorubicin, cyklofosfamid, etoposid, cisplatin) med följande undantag:

   i. Låg dos cyklofosfamid per vecka (≤500 mg/m2/vecka) ii. Kontinuerlig infusion av cyklofosfamid, om begränsad till en enda cykel. c. Försökspersoner får inte ha genomgått autolog eller allogen stamcellstransplantation.

   d. Försökspersonerna måste ha påbörjat systemisk terapi för multipelt myelom ≤1 år innan läkare och utredare bekräftar lämpligheten.

   e. Försökspersonerna måste ha uppnått minst ett minimalt svar (enligt definitionen av IMWG 2016 kriterier1) på sin övergripande systemiska terapi för multipelt myelom och vara kliniskt stabila på sin nuvarande regim enligt utredarens bedömning.

3. Försökspersoner får inte ha uppnått ett strikt fullständigt svar enligt IMWG 2016-kriterier1 vid tidpunkten för läkare-utredares bekräftelse av behörighet, såvida inte klonala plasmaceller kan detekteras i benmärg med flödescytometri (dvs. försökspersoner i strikt fullständigt svar är berättigade om minimal kvarvarande sjukdom kan dokumenteras med benmärgsflödescytometri) eller om kvarvarande sjukdom kan detekteras genom bildbehandling såsom PET/CT, CT eller MRI.
4. Försökspersoner måste ha undertecknat skriftligt informerat samtycke.
5. Försökspersonerna måste vara ≥ 18 år gamla.

6. Försökspersonerna måste ha adekvat vitala organfunktioner:

   1. Serumkreatinin ≤ 2,5 eller kreatininclearance ≥30 ml/min (uppmätt eller uppskattat enligt CKD-EPI) och inte dialysberoende.
   2. Absolut neutrofilantal ≥1 000/µl och trombocytantal ≥50 000/µl (≥30 000/µl om benmärgsplasmaceller är ≥50 % av cellulariteten).
   3. SGOT ≤ 3x den övre gränsen för normalt och totalt bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (förutom för patienter hos vilka hyperbilirubinemi tillskrivs Gilberts syndrom).
   4. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %. LVEF-bedömning måste ha utförts inom 8 veckor efter det att läkare och utredare har bekräftat kvalificeringen.
7. Toxicitet från tidigare/pågående behandlingar, med undantag för perifer neuropati som kan tillskrivas multipelt myelomterapi, måste ha återhämtat sig till grad ≤ 2 enligt CTCAE 5.0-kriterierna eller patientens tidigare baslinje.
8. Ämnen måste ha en ECOG-prestandastatus på 0-2.
9. Försökspersonerna måste vara villiga att avstå från första linjens ASCT (endast Fas B- och C-patienter).
10. Försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att använda acceptabla preventivmedel, enligt beskrivningen i protokollet.

Exklusions kriterier:

1. Gravida eller ammande kvinnor
2. PENSIONERAD MED PROTOKOLL V6
3. Aktiv hepatit B, hepatit C eller HIV-infektion, eller annan aktiv, okontrollerad infektion.
4. Alla okontrollerade medicinska eller psykiatriska störningar som skulle utesluta deltagande enligt beskrivningen.
5. NYHA klass III eller IV hjärtsvikt, instabil angina eller en historia av nyligen (inom 6 månader) hjärtinfarkt eller ihållande (>30 sekunder) ventrikulär takyarytmi.
6. Har aktiv autoimmun sjukdom, inklusive bindvävssjukdom, uveit, sarkoidos, inflammatorisk tarmsjukdom eller multipel skleros, eller har en historia av allvarlig (enligt läkare-utredarens bedömning) autoimmun sjukdom som kräver långvarig immunsuppressiv terapi.
7. Har tidigare eller aktivt involverat centrala nervsystemet (CNS) (t. leptomeningeal sjukdom, parenkymala massor) med myelom. Screening för detta (t.ex. med lumbalpunktion) krävs inte om inte misstänkta symtom eller röntgenfynd finns. Patienter med calvarial sjukdom som sträcker sig intrakraniellt och involverar dura kommer att exkluderas, även om CSF är negativ för myelom.