Z góry CART-BCMA z lub bez huCART19 w szpiczaku mnogim wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć rozpoznanie szpiczaka mnogiego zgodnie z kryteriami IMWG 2014106 z którąkolwiek z poniższych cech wysokiego ryzyka. Przedmioty w rozszerzeniu fazy A nie muszą mieć żadnych cech wysokiego ryzyka.

   1. Beta-2-mikroglobulina ≥ 5,5 mg/l i LDH powyżej górnej granicy normy. Uwaga: osoby, u których nie oznaczono LDH i/lub beta-2-mikroglobuliny przed rozpoczęciem leczenia ogólnoustrojowego, mogą zostać zakwalifikowane na podstawie pomiarów uzyskanych po rozpoczęciu leczenia ogólnoustrojowego.
   2. Cechy wysokiego ryzyka FISH: co najmniej jedno z następujących [skreślenie 17p, t(14;16), t(14;20), t(4;14)] w połączeniu z beta-2-mikroglobuliną ≥ 5,5 mg/l (tj. poprawiony etap 3 ISS). Uwaga: osoby, u których nie oznaczono poziomu beta-2-mikroglobuliny przed rozpoczęciem leczenia ogólnoustrojowego, mogą zostać zakwalifikowane na podstawie pomiarów uzyskanych po rozpoczęciu leczenia ogólnoustrojowego.
   3. Kariotyp metafazowy z >3 nieprawidłowościami strukturalnymi z wyjątkiem hiperdiploidii
   4. Białaczka plazmocytowa (>20% komórek plazmatycznych we krwi obwodowej) w dowolnym momencie przed potwierdzeniem przez lekarza-badacza kwalifikowalności.
   5. Brak częściowej lub lepszej odpowiedzi (według kryteriów IMWG 20161) na początkową terapię kombinacją „imid/PI” (talidomid, lenalidomid lub pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem, iksazomibem lub karfilzomibem).
   6. Wczesna progresja w leczeniu pierwszego rzutu, zdefiniowana jako progresja (według kryteriów IMWG 20161)

   I. W ciągu jednego roku od rozpoczęcia terapii pierwszego rzutu kombinacją „imid/PI” ii. W ciągu sześciu miesięcy od zakończenia terapii pierwszego rzutu kombinacją „imid/PI” (tj. pacjent, który otrzymuje kombinację „imid/PI”, przechodzi na obserwację lub leczenie podtrzymujące i postępuje w ciągu sześciu miesięcy od tej zmiany) iii. W ciągu jednego roku od wysokodawkowego przeszczepu melfalanu i autologicznych komórek macierzystych (tylko pacjenci fazy A)

2. Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria w odniesieniu do wcześniejszego leczenia szpiczaka:

   A. Ekspansja fazy A i fazy A:

   A. Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria w odniesieniu do wcześniejszej terapii szpiczaka mnogiego: mają nawrót choroby po co najmniej dwóch schematach leczenia, w tym inhibitor proteasomu i analog talidomidu (talidomid, lenalidomid, pomalidomid) lub były oporne na leczenie, LUB ii. mają chorobę, która nawróciła po jednym wcześniejszym schemacie leczenia lub była oporna na jeden wcześniejszy schemat, jeśli ich wcześniejsza/obecna terapia łącznie obejmowała wszystkie z następujących: połączenie „imid/PI”, pomalidomid, lenalidomid, daratumumab i karfilzomib.

   Uwaga: Oporność definiuje się jako progresję choroby w trakcie terapii lub w ciągu 60 dni od zakończenia terapii.

   B. Pacjenci muszą osiągnąć co najmniej minimalną odpowiedź (zgodnie z kryteriami IMWG 20161) na ich obecny schemat leczenia.

   C. Pacjenci nie mogą być wcześniej leczeni terapią komórkową anty-BCMA. Pacjenci mogli otrzymać leczenie innymi czynnikami ukierunkowanymi na BCMA (np. koniugaty przeciwciało anty-BCMA-lek lub przeciwciała bispecyficzne).

   B. Fazy ​​B i C:

   1. Pacjenci muszą być w pierwszej linii leczenia szpiczaka mnogiego, z następującym wyjątkiem: pacjenci, którzy przeszli do leczenia drugiego rzutu z powodu progresji choroby podczas leczenia pierwszego rzutu, kwalifikują się, jeśli taka progresja nastąpiła w ciągu sześciu miesięcy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu . Kierunki terapii określają kryteria IMWG 20161.
   2. Uczestnicy nie mogli otrzymywać chemioterapii cytotoksycznej (np. doksorubicyny, cyklofosfamidu, etopozydu, cisplatyny) z następującymi wyjątkami:

   I. Cyklofosfamid w małej dawce co tydzień (≤500 mg/m2 pc./tydzień) ii. Ciągła infuzja cyklofosfamidu, jeśli jest ograniczona do jednego cyklu. C. Pacjenci nie mogą być poddani autologicznemu lub allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych.

   D. Pacjenci muszą rozpocząć leczenie ogólnoustrojowe szpiczaka mnogiego ≤1 rok przed potwierdzeniem kwalifikacji przez lekarza-badacza.

   mi. Pacjenci muszą osiągnąć co najmniej minimalną odpowiedź (zgodnie z kryteriami IMWG 20161) na ogólną terapię ogólnoustrojową szpiczaka mnogiego i być stabilni klinicznie w ramach obecnego schematu leczenia w ocenie badacza.

3. Pacjenci nie mogą osiągnąć rygorystycznej pełnej odpowiedzi zgodnie z kryteriami IMWG 20161 w momencie potwierdzenia przez lekarza-badacza kwalifikacji, chyba że klonalne komórki plazmatyczne są wykrywalne w szpiku kostnym za pomocą cytometrii przepływowej (tj. osoby z rygorystyczną całkowitą odpowiedzią kwalifikują się, jeśli minimalna choroba resztkowa być udokumentowane za pomocą cytometrii przepływowej szpiku kostnego) lub jeśli choroba resztkowa jest wykrywalna za pomocą badań obrazowych, takich jak PET/CT, CT lub MRI.
4. Pacjenci muszą mieć podpisaną pisemną, świadomą zgodę.
5. Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat.

6. Osoby badane muszą mieć odpowiednią funkcję ważnych narządów:

   1. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,5 lub klirens kreatyniny ≥30 ml/min (mierzony lub szacowany zgodnie z CKD-EPI) i niezależna od dializy.
   2. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/µl i liczba płytek krwi ≥50 000/µl (≥30 000/µl, jeśli komórki plazmatyczne szpiku kostnego mają ≥50% komórkowości).
   3. SGOT ≤ 3x górna granica normy i bilirubina całkowita ≤ 2,0 mg/dl (z wyjątkiem pacjentów, u których hiperbilirubinemia jest przypisywana zespołowi Gilberta).
   4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45%. Ocenę LVEF należy przeprowadzić w ciągu 8 tygodni od potwierdzenia przez lekarza-badacza, że ​​kwalifikuje się do badania.
7. Toksyczność spowodowana wcześniejszymi/kontynuowanymi terapiami, z wyjątkiem neuropatii obwodowej związanej z terapią szpiczaka mnogiego, musi ustąpić do stopnia ≤ 2 zgodnie z kryteriami CTCAE 5.0 lub do wcześniejszej linii podstawowej pacjenta.
8. Osoby badane muszą mieć stan sprawności ECOG 0-2.
9. Pacjenci muszą być gotowi zrezygnować z ASCT pierwszego rzutu (tylko pacjenci fazy B i C).
10. Osoby zdolne do reprodukcji muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnych metod kontroli urodzeń, zgodnie z opisem w protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
2. EMERYTURA Z PROTOKOŁEM V6
3. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub zakażenie wirusem HIV lub inne aktywne, niekontrolowane zakażenie.
4. Jakiekolwiek niekontrolowane zaburzenie medyczne lub psychiatryczne, które wykluczałoby uczestnictwo w opisany sposób.
5. Niewydolność serca III lub IV klasy NYHA, niestabilna dusznica bolesna lub przebyty niedawno (w ciągu 6 miesięcy) zawał mięśnia sercowego lub utrzymujące się (>30 sekund) tachyarytmie komorowe.
6. Mają aktywną chorobę autoimmunologiczną, w tym chorobę tkanki łącznej, zapalenie błony naczyniowej oka, sarkoidozę, chorobę zapalną jelit lub stwardnienie rozsiane lub mają historię ciężkiej (w ocenie lekarza-badacza) choroby autoimmunologicznej wymagającej przedłużonego leczenia immunosupresyjnego.
7. Mają wcześniejsze lub czynne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (np. choroba opon mózgowo-rdzeniowych, guzy miąższowe) ze szpiczakiem. Badania przesiewowe w tym kierunku (np. z nakłuciem lędźwiowym) nie są wymagane, chyba że występują podejrzane objawy lub wyniki radiologiczne. Pacjenci z chorobą kalwarii, która rozciąga się wewnątrzczaszkowo i obejmuje oponę twardą, zostaną wykluczeni, nawet jeśli CSF jest ujemny w kierunku szpiczaka.