CART-BCMA inicial con o sin huCART19 en mieloma múltiple de alto riesgo

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben tener un diagnóstico de mieloma múltiple según los criterios IMWG 2014106 con cualquiera de las siguientes características de alto riesgo. No se requiere que los sujetos en la Expansión de la Fase A tengan características de alto riesgo.

   1. Beta-2-microglobulina ≥ 5,5 mg/L y LDH mayor que el límite superior normal. Nota: los sujetos en los que no se midieron LDH y/o Beta-2-microglobulina antes del inicio de la terapia sistémica pueden calificar según las mediciones obtenidas después del inicio de la terapia sistémica.
   2. Características FISH de alto riesgo: al menos una de las siguientes [supresión 17p, t(14;16), t(14;20), t(4;14)] junto con Beta-2-microglobulina ≥ 5,5 mg/L (es decir, ISS etapa 3 revisada). Nota: los sujetos en los que no se midió beta-2-microglobulina antes del inicio de la terapia sistémica pueden calificar según las mediciones obtenidas después del inicio de la terapia sistémica.
   3. Cariotipo en metafase con >3 anomalías estructurales excepto hiperdiploidía
   4. Leucemia de células plasmáticas (>20 % de células plasmáticas en sangre periférica) en cualquier momento antes de la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador.
   5. Fracaso en lograr una respuesta parcial o mejor (según los criterios de IMWG 20161) a la terapia inicial con una combinación "imid/PI" (talidomida, lenalidomida o pomalidomida en combinación con bortezomib, ixazomib o carfilzomib).
   6. Progresión temprana en la terapia de primera línea, definida como progresión (según los criterios IMWG 20161)

   i. Dentro de un año de comenzar la terapia de primera línea con una combinación "imid/PI" ii. Dentro de los seis meses posteriores a la finalización de la terapia de primera línea con una combinación "imid/PI" (es decir, un paciente que recibe una combinación "imid/PI", pasa a la terapia de observación o de mantenimiento y progresa dentro de los seis meses de esta transición) iii. Dentro de un año de una dosis alta de melfalán y trasplante autólogo de células madre (solo sujetos de Fase A)

2. Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios con respecto a la terapia anterior de mieloma:

   a. Expansión Fase A y Fase A:

   a. Los sujetos deben cumplir los siguientes criterios con respecto a la terapia anterior de mieloma múltiple: i. tiene una enfermedad que ha recaído después o ha sido refractaria a al menos dos regímenes, incluido un inhibidor del proteasoma y un análogo de la talidomida (talidomida, lenalidomida, pomalidomida), O ii. tienen una enfermedad que ha recaído o ha sido refractaria a un régimen anterior si su terapia anterior/actual colectivamente ha incluido todo lo siguiente: una combinación de "imid/PI", pomalidomida, lenalidomida, daratumumab y carfilzomib.

   Nota: La refractariedad se define como la progresión de la enfermedad durante la terapia o dentro de los 60 días posteriores a la interrupción de la terapia.

   b. Los sujetos deben haber logrado al menos una respuesta mínima (según lo definido por los criterios IMWG 20161) a su régimen actual.

   C. Los sujetos no deben haber recibido tratamiento previo con terapia celular anti-BCMA. Los sujetos pueden haber recibido tratamiento con otros agentes dirigidos por BCMA (p. ej., conjugados de fármaco-anticuerpo anti-BCMA o anticuerpos biespecíficos).

   b. Fases B y C:

   1. Los sujetos deben estar en su primera línea de terapia de mieloma múltiple, con la siguiente excepción: los sujetos que avanzaron a la terapia de segunda línea debido a la progresión de la enfermedad durante la terapia de primera línea son elegibles si dicha progresión ocurrió dentro de los seis meses posteriores al comienzo de la terapia de primera línea. . Las líneas de terapia están definidas por los criterios IMWG 20161.
   2. Los sujetos no deben haber recibido quimioterapia citotóxica (p. ej., doxorrubicina, ciclofosfamida, etopósido, cisplatino) con las siguientes excepciones:

   i. Ciclofosfamida semanal en dosis bajas (≤500 mg/m2/semana) ii. Perfusión continua de ciclofosfamida, si se limita a un solo ciclo. C. Los sujetos no deben haberse sometido a un trasplante de células madre autólogo o alogénico.

   d. Los sujetos deben haber iniciado la terapia sistémica para el mieloma múltiple ≤1 año antes de la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador.

   mi. Los sujetos deben haber logrado al menos una respuesta mínima (según lo definido por los criterios IMWG 20161) a su terapia sistémica general para el mieloma múltiple y estar clínicamente estables con su régimen actual a juicio del investigador.

3. Los sujetos no deben haber logrado una respuesta completa estricta de acuerdo con los criterios de IMWG 20161 en el momento de la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador, a menos que las células plasmáticas clonales sean detectables en la médula ósea mediante citometría de flujo (es decir, los sujetos en respuesta completa estricta son elegibles si la enfermedad residual mínima puede documentarse mediante citometría de flujo de médula ósea) o si la enfermedad residual es detectable mediante imágenes como PET/CT, CT o MRI.
4. Los sujetos deben haber firmado un consentimiento informado por escrito.
5. Los sujetos deben tener ≥ 18 años de edad.

6. Los sujetos deben tener una función adecuada de los órganos vitales:

   1. Creatinina sérica ≤ 2,5 o aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (medido o estimado según CKD-EPI) y no dependiente de diálisis.
   2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/µl y recuento de plaquetas ≥50 000/µl (≥30 000/µl si las células plasmáticas de la médula ósea tienen ≥50 % de celularidad).
   3. SGOT ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad y bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl (excepto en pacientes en los que la hiperbilirrubinemia se atribuye al síndrome de Gilbert).
   4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45%. La evaluación de la FEVI debe haberse realizado dentro de las 8 semanas posteriores a la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador.
7. Las toxicidades de terapias previas/en curso, con la excepción de la neuropatía periférica atribuible a la terapia de mieloma múltiple, deben haberse recuperado a un grado ≤ 2 según los criterios CTCAE 5.0 o al valor inicial previo del sujeto.
8. Los sujetos deben tener un estado funcional ECOG de 0-2.
9. Los sujetos deben estar dispuestos a renunciar al TACM de primera línea (solo pacientes en fase B y C).
10. Los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables, como se describe en el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes
2. JUBILADO CON PROTOCOLO V6
3. Hepatitis B activa, hepatitis C o infección por VIH u otra infección activa no controlada.
4. Cualquier trastorno médico o psiquiátrico no controlado que impida la participación como se describe.
5. Insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA, angina inestable o antecedentes de infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses) o taquiarritmias ventriculares sostenidas (>30 segundos).
6. Tiene una enfermedad autoinmune activa, incluida la enfermedad del tejido conectivo, uveítis, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria intestinal o esclerosis múltiple, o tiene antecedentes de enfermedad autoinmune grave (a juicio del médico investigador) que requiere terapia inmunosupresora prolongada.
7. Tener afectación previa o activa del sistema nervioso central (SNC) (p. enfermedad leptomeníngea, masas parenquimatosas) con mieloma. No se requiere la detección de esto (p. ej., con punción lumbar) a menos que se presenten síntomas sospechosos o hallazgos radiográficos. Se excluirán los sujetos con enfermedad de la calota que se extienda intracranealmente e involucre la duramadre, incluso si el LCR es negativo para mieloma.