CART-BCMA inicial com ou sem huCART19 em mieloma múltiplo de alto risco

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem ter um diagnóstico de mieloma múltiplo de acordo com os critérios do IMWG 2014106 com qualquer uma das seguintes características de alto risco. Indivíduos na Expansão da Fase A não precisam ter nenhum recurso de alto risco.

   1. Beta-2-microglobulina ≥ 5,5 mg/L e LDH maior que o limite superior do normal. Nota: indivíduos nos quais LDH e/ou Beta-2-microglobulina não foram medidos antes do início da terapia sistêmica podem se qualificar com base nas medições obtidas após o início da terapia sistêmica.
   2. Características FISH de alto risco: pelo menos um dos seguintes [deleção 17p, t(14;16), t(14;20), t(4;14)] em conjunto com Beta-2-microglobulina ≥ 5,5 mg/L (isto é, estágio 3 da ISS revisado). Nota: os indivíduos nos quais a Beta-2-microglobulina não foi medida antes do início da terapia sistêmica podem se qualificar com base nas medições obtidas após o início da terapia sistêmica.
   3. Cariótipo metafásico com >3 anormalidades estruturais, exceto hiperdiploidia
   4. Leucemia de células plasmáticas (>20% de células plasmáticas no sangue periférico) a qualquer momento antes da confirmação de elegibilidade pelo médico-investigador.
   5. Falha em obter resposta parcial ou melhor (pelos critérios do IMWG 20161) à terapia inicial com uma combinação "imid/PI" (talidomida, lenalidomida ou pomalidomida em combinação com bortezomibe, ixazomibe ou carfilzomibe).
   6. Progressão precoce na terapia de primeira linha, definida como progressão (de acordo com os critérios do IMWG 20161)

   eu. Dentro de um ano após o início da terapia de primeira linha com uma combinação "imid/IP" ii. Dentro de seis meses após a conclusão da terapia de primeira linha com uma combinação "imid/PI" (ou seja, um paciente que recebe uma combinação "imid/PI", faz a transição para a terapia de observação ou manutenção e progride dentro de seis meses após essa transição) iii. Dentro de um ano de uma alta dose de melfalano e transplante autólogo de células-tronco (somente indivíduos da Fase A)

2. Os indivíduos devem atender aos seguintes critérios com relação à terapia anterior de mieloma:

   a. Fase A e expansão da Fase A:

   a. Os indivíduos devem atender aos seguintes critérios com relação à terapia prévia de mieloma múltiplo: i. tem doença que recidivou ou foi refratária a pelo menos dois regimes, incluindo um inibidor de proteassoma e análogo da talidomida (talidomida, lenalidomida, pomalidomida), OU ii. têm doença que recidivou ou foi refratária a um regime anterior se sua terapia anterior/atual coletivamente incluiu todos os seguintes: uma combinação "imid/PI", pomalidomida, lenalidomida, daratumumabe e carfilzomibe.

   Nota: A refratariedade é definida como progressão da doença durante a terapia ou dentro de 60 dias após a interrupção da terapia.

   b. Os indivíduos devem ter alcançado pelo menos uma resposta mínima (conforme definido pelos critérios do IMWG 20161) ao regime atual.

   c. Os indivíduos não devem ter recebido tratamento anterior com terapia celular anti-BCMA. Os indivíduos podem ter recebido tratamento com outros agentes direcionados ao BCMA (por exemplo, conjugados anticorpo-droga anti-BCMA ou anticorpos biespecíficos).

   b. Fases B e C:

   1. Os indivíduos devem estar em sua primeira linha de terapia para mieloma múltiplo, com a seguinte exceção: os indivíduos que avançaram para a terapia de segunda linha devido à progressão da doença durante a terapia de primeira linha são elegíveis se tal progressão ocorreu dentro de seis meses após o início da terapia de primeira linha . As linhas de terapia são definidas pelos critérios do IMWG 20161.
   2. Os indivíduos não devem ter recebido quimioterapia citotóxica (por exemplo, doxorrubicina, ciclofosfamida, etoposido, cisplatina) com as seguintes exceções:

   eu. Ciclofosfamida semanal em baixa dose (≤500 mg/m2/semana) ii. Ciclofosfamida em infusão contínua, se limitada a um único ciclo. c. Os indivíduos não devem ter sido submetidos a transplante autólogo ou alogênico de células-tronco.

   d. Os indivíduos devem ter iniciado a terapia sistêmica para mieloma múltiplo ≤1 ano antes da confirmação de elegibilidade pelo médico-investigador.

   e. Os indivíduos devem ter alcançado pelo menos uma resposta mínima (conforme definido pelos critérios do IMWG 20161) à sua terapia sistêmica geral para mieloma múltiplo e estar clinicamente estáveis ​​em seu regime atual no julgamento do investigador.

3. Os indivíduos não devem ter alcançado uma resposta completa rigorosa de acordo com os critérios IMWG 20161 no momento da confirmação de elegibilidade pelo médico-investigador, a menos que células plasmáticas clonais sejam detectáveis ​​na medula óssea por citometria de fluxo (ou seja, indivíduos em resposta completa rigorosa são elegíveis se doença residual mínima puder ser documentado por citometria de fluxo da medula óssea) ou se a doença residual for detectável por imagem, como PET/CT, CT ou MRI.
4. Os sujeitos devem ter assinado consentimento informado por escrito.
5. Os indivíduos devem ter ≥ 18 anos de idade.

6. Os indivíduos devem ter função de órgão vital adequada:

   1. Creatinina sérica ≤ 2,5 ou clearance de creatinina ≥30 ml/min (medido ou estimado de acordo com CKD-EPI) e não dependente de diálise.
   2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/µl e contagem de plaquetas ≥50.000/µl (≥30.000/µl se os plasmócitos da medula óssea tiverem ≥50% de celularidade).
   3. SGOT ≤ 3x o limite superior do normal e bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl (exceto para pacientes nos quais a hiperbilirrubinemia é atribuída à síndrome de Gilbert).
   4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 45%. A avaliação da FEVE deve ter sido realizada até 8 semanas após a confirmação de elegibilidade pelo médico investigador.
7. Toxicidades de terapias anteriores/em andamento, com exceção de neuropatia periférica atribuível à terapia de mieloma múltiplo, devem ter recuperado para grau ≤ 2 de acordo com os critérios CTCAE 5.0 ou a linha de base anterior do indivíduo.
8. Os indivíduos devem ter um status de desempenho ECOG de 0-2.
9. Os indivíduos devem estar dispostos a renunciar ao ASCT de primeira linha (somente pacientes de Fase B e C).
10. Sujeitos com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos anticoncepcionais aceitáveis, conforme descrito no protocolo.

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou lactantes
2. RETIRADO COM PROTOCOLO V6
3. Infecção ativa por hepatite B, hepatite C ou HIV, ou outra infecção ativa não controlada.
4. Qualquer distúrbio médico ou psiquiátrico não controlado que impeça a participação conforme descrito.
5. Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da NYHA, angina instável ou história de infarto do miocárdio recente (nos últimos 6 meses) ou taquiarritmias ventriculares sustentadas (>30 segundos).
6. Tem doença autoimune ativa, incluindo doença do tecido conjuntivo, uveíte, sarcoidose, doença inflamatória intestinal ou esclerose múltipla, ou tem história de doença autoimune grave (conforme avaliado pelo médico-investigador) que requer terapia imunossupressora prolongada.
7. Tem envolvimento prévio ou ativo do sistema nervoso central (SNC) (p. doença leptomeníngea, massas parenquimatosas) com mieloma. A triagem para isso (por exemplo, com punção lombar) não é necessária, a menos que sintomas suspeitos ou achados radiográficos estejam presentes. Indivíduos com doença da calvária que se estende intracranianamente e envolve a dura-máter serão excluídos, mesmo se o LCR for negativo para mieloma.