Up-front CART-BCMA con o senza huCART19 nel mieloma multiplo ad alto rischio

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono avere una diagnosi di mieloma multiplo secondo i criteri IMWG 2014106 con una qualsiasi delle seguenti caratteristiche ad alto rischio. I soggetti nell'espansione di fase A non devono avere caratteristiche ad alto rischio.

   1. Beta-2-microglobulina ≥ 5,5 mg/L e LDH superiore al limite superiore della norma. Nota: i soggetti nei quali l'LDH e/o la beta-2-microglobulina non sono stati misurati prima dell'inizio della terapia sistemica possono qualificarsi in base alle misurazioni ottenute dopo l'inizio della terapia sistemica.
   2. Caratteristiche FISH ad alto rischio: almeno una delle seguenti [delezione 17p, t(14;16), t(14;20), t(4;14)] insieme a Beta-2-microglobulina ≥ 5,5 mg/L (vale a dire, stadio ISS rivisto 3). Nota: i soggetti nei quali la beta-2-microglobulina non è stata misurata prima dell'inizio della terapia sistemica possono qualificarsi sulla base delle misurazioni ottenute dopo l'inizio della terapia sistemica.
   3. Cariotipo metafasico con >3 anomalie strutturali eccetto iperdiploidia
   4. Leucemia plasmacellulare (> 20% di plasmacellule nel sangue periferico) in qualsiasi momento prima della conferma dell'idoneità da parte del medico-ricercatore.
   5. Mancato raggiungimento di una risposta parziale o migliore (secondo i criteri IMWG 20161) alla terapia iniziale con una combinazione "imid/PI" (talidomide, lenalidomide o pomalidomide in combinazione con bortezomib, ixazomib o carfilzomib).
   6. Progressione precoce nella terapia di prima linea, definita come progressione (secondo i criteri IMWG 20161)

   io. Entro un anno dall'inizio della terapia di prima linea con una combinazione "imid/PI" ii. Entro sei mesi dal completamento della terapia di prima linea con una combinazione "imid/PI" (vale a dire un paziente che riceve una combinazione "imid/PI", passa all'osservazione o alla terapia di mantenimento e progredisce entro sei mesi da questa transizione) iii. Entro un anno da melfalan ad alte dosi e trapianto di cellule staminali autologhe (solo soggetti di fase A)

2. I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri rispetto alla precedente terapia del mieloma:

   UN. Fase A ed espansione Fase A:

   UN. I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri rispetto alla precedente terapia per il mieloma multiplo: i. ha una malattia che è recidivata dopo o è stata refrattaria ad almeno due regimi terapeutici, incluso un inibitore del proteasoma e un analogo della talidomide (talidomide, lenalidomide, pomalidomide), OPPURE ii. hanno una malattia che ha avuto una recidiva dopo o è stata refrattaria a un regime precedente se la loro terapia precedente/attuale ha incluso collettivamente tutti i seguenti: una combinazione "imid/PI", pomalidomide, lenalidomide, daratumumab e carfilzomib.

   Nota: la refrattarietà è definita come progressione della malattia durante la terapia o entro 60 giorni dall'interruzione della terapia.

   B. I soggetti devono aver ottenuto almeno una risposta minima (come definita dai criteri IMWG 20161) al loro regime attuale.

   C. I soggetti non devono aver ricevuto un trattamento precedente con terapia cellulare anti-BCMA. I soggetti possono aver ricevuto un trattamento con altri agenti diretti contro BCMA (ad es. coniugati farmaco-anticorpo anti-BCMA o anticorpi bispecifici).

   B. Fasi B e C:

   1. I soggetti devono essere in prima linea di terapia per il mieloma multiplo, con la seguente eccezione: i soggetti che sono passati alla terapia di seconda linea a causa della progressione della malattia durante la terapia di prima linea sono idonei se tale progressione si è verificata entro sei mesi dall'inizio della terapia di prima linea . Le linee di terapia sono definite dai criteri IMWG 20161.
   2. I soggetti non devono aver ricevuto chemioterapia citotossica (ad es. doxorubicina, ciclofosfamide, etoposide, cisplatino) con le seguenti eccezioni:

   io. Ciclofosfamide settimanale a basso dosaggio (≤500 mg/m2/settimana) ii. Ciclofosfamide in infusione continua, se limitata ad un singolo ciclo. C. I soggetti non devono essere stati sottoposti a trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche.

   D. I soggetti devono aver iniziato la terapia sistemica per il mieloma multiplo ≤1 anno prima della conferma dell'idoneità da parte del medico-ricercatore.

   e. I soggetti devono aver ottenuto almeno una risposta minima (come definito dai criteri IMWG 20161) alla loro terapia sistemica complessiva per il mieloma multiplo ed essere clinicamente stabili con il loro regime attuale a giudizio dello sperimentatore.

3. I soggetti non devono aver ottenuto una risposta completa rigorosa secondo i criteri IMWG 20161 al momento della conferma dell'idoneità da parte del medico-ricercatore, a meno che le plasmacellule clonali non siano rilevabili nel midollo osseo mediante citometria a flusso (ovvero, i soggetti in risposta completa rigorosa sono idonei se la malattia residua minima può essere documentata dalla citometria a flusso del midollo osseo) o se la malattia residua è rilevabile mediante imaging come PET/TC, TC o RM.
4. I soggetti devono aver firmato il consenso informato scritto.
5. I soggetti devono avere ≥ 18 anni di età.

6. I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi vitali:

   1. Creatinina sierica ≤ 2,5 o clearance della creatinina ≥30 ml/min (misurata o stimata secondo CKD-EPI) e non dipendente dalla dialisi.
   2. Conta assoluta dei neutrofili ≥1000/µl e conta piastrinica ≥50.000/µl (≥30.000/µl se le plasmacellule del midollo osseo sono ≥50% della cellularità).
   3. SGOT ≤ 3 volte il limite superiore della bilirubina normale e totale ≤ 2,0 mg/dl (ad eccezione dei pazienti nei quali l'iperbilirubinemia è attribuita alla sindrome di Gilbert).
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45%. La valutazione della LVEF deve essere stata eseguita entro 8 settimane dalla conferma dell'idoneità da parte del medico-ricercatore.
7. Le tossicità da terapie precedenti/in corso, con l'eccezione della neuropatia periferica attribuibile alla terapia del mieloma multiplo, devono essere guarite al grado ≤ 2 secondo i criteri CTCAE 5.0 o al basale precedente del soggetto.
8. I soggetti devono avere un performance status ECOG di 0-2.
9. I soggetti devono essere disposti a rinunciare all'ASCT di prima linea (solo pazienti di fase B e C).
10. I soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite accettabili, come descritto nel protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento
2. PENSIONATO CON PROTOCOLLO V6
3. Epatite attiva B, epatite C o infezione da HIV o altra infezione attiva non controllata.
4. Qualsiasi disturbo medico o psichiatrico incontrollato che precluderebbe la partecipazione come indicato.
5. Insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV, angina instabile o anamnesi di recente (entro 6 mesi) infarto del miocardio o tachiaritmie ventricolari sostenute (>30 secondi).
6. Avere una malattia autoimmune attiva, inclusa malattia del tessuto connettivo, uveite, sarcoidosi, malattia infiammatoria intestinale o sclerosi multipla, o avere una storia di malattia autoimmune grave (secondo il giudizio del medico-ricercatore) che richiede una terapia immunosoppressiva prolungata.
7. Pregresso o attivo coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) (ad es. malattia leptomeningea, masse parenchimali) con mieloma. Lo screening per questo (ad esempio con puntura lombare) non è richiesto a meno che non siano presenti sintomi sospetti o risultati radiografici. Saranno esclusi i soggetti con malattia cranica che si estende intracranialmente e coinvolge la dura madre, anche se il CSF è negativo per il mieloma.