Přední CART-BCMA s nebo bez huCART19 u vysoce rizikového mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí mít diagnózu mnohočetného myelomu podle kritérií IMWG 2014106 s kterýmkoli z následujících vysoce rizikových znaků. Subjekty ve fázi A rozšíření nemusí mít žádné vysoce rizikové funkce.

   1. Beta-2-mikroglobulin ≥ 5,5 mg/l a LDH vyšší než horní hranice normálu. Poznámka: Subjekty, u kterých nebyly LDH a/nebo Beta-2-mikroglobulin naměřeny před zahájením systémové terapie, se mohou kvalifikovat na základě měření získaných po zahájení systémové terapie.
   2. Vysoce rizikové vlastnosti FISH: alespoň jeden z následujících [vypuštění 17p, t(14;16), t(14;20), t(4;14)] ve spojení s Beta-2-mikroglobulinem ≥ 5,5 mg/l (tj. revidovaný stupeň 3 ISS). Poznámka: jedinci, u kterých nebyl beta-2-mikroglobulin naměřen před zahájením systémové terapie, se mohou kvalifikovat na základě měření získaných po zahájení systémové terapie.
   3. Metafázový karyotyp s >3 strukturálními abnormalitami kromě hyperdiploidie
   4. Plazmatická leukémie (>20 % plazmatických buněk v periferní krvi) kdykoli před potvrzením způsobilosti lékařem-zkoušejícím.
   5. Nedosažení částečné nebo lepší odpovědi (podle kritérií IMWG 20161) na úvodní terapii kombinací „imid/PI“ (thalidomid, lenalidomid nebo pomalidomid v kombinaci s bortezomibem, ixazomibem nebo carfilzomibem).
   6. Časná progrese na terapii první linie, definovaná jako progrese (podle kritérií IMWG 20161)

   i. Do jednoho roku od zahájení terapie první linie kombinací "imid/PI" ii. Do šesti měsíců od dokončení terapie první linie kombinací "imid/PI" (tj. pacient, který dostává kombinaci "imid/PI", přechází na pozorovací nebo udržovací terapii a progreduje do šesti měsíců od tohoto přechodu) iii. Do jednoho roku po vysoké dávce melfalanu a transplantaci autologních kmenových buněk (pouze subjekty fáze A)

2. Subjekty musí splňovat následující kritéria s ohledem na předchozí léčbu myelomu:

   A. Expanze fáze A a fáze A:

   A. Subjekty musí splňovat následující kritéria s ohledem na předchozí terapii mnohočetného myelomu: i. máte onemocnění, které relabovalo po nebo bylo refrakterní na alespoň dva režimy, včetně inhibitoru proteazomu a analogu thalidomidu (thalidomid, lenalidomid, pomalidomid), NEBO ii. trpíte onemocněním, které relabovalo po jednom předchozím režimu nebo bylo refrakterní na jeden předchozí režim, pokud jejich předchozí/současná terapie společně zahrnovala všechny následující: kombinaci „imid/PI“, pomalidomid, lenalidomid, daratumumab a carfilzomib.

   Poznámka: Refraktérnost je definována jako progrese onemocnění při léčbě nebo do 60 dnů po ukončení léčby.

   b. Subjekty musí dosáhnout alespoň minimální odpovědi (jak je definováno kritérii IMWG 20161) na jejich aktuální režim.

   C. Subjekty nesměly podstoupit předchozí léčbu buněčnou terapií anti-BCMA. Subjekty mohly být léčeny jinými činidly zaměřenými na BCMA (např. konjugáty anti-BCMA protilátka-léčivo nebo bispecifické protilátky).

   b. Fáze B a C:

   1. Subjekty musí být v první linii léčby mnohočetného myelomu, s následující výjimkou: subjekty, které postoupily k léčbě druhé linie kvůli progresi onemocnění během léčby první linie, jsou způsobilé, pokud k takové progresi došlo do šesti měsíců od zahájení léčby první linie . Linie terapie jsou definovány kritérii IMWG 20161.
   2. Subjekty nesměly dostat cytotoxickou chemoterapii (např. doxorubicin, cyklofosfamid, etoposid, cisplatina) s následujícími výjimkami:

   i. Nízká dávka cyklofosfamidu týdně (≤ 500 mg/m2/týden) ii. Kontinuální infuze cyklofosfamidu, pokud je omezena na jeden cyklus. C. Subjekty nesmějí podstoupit autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk.

   d. Subjekty musí zahájit systémovou léčbu mnohočetného myelomu ≤ 1 rok před potvrzením vhodnosti lékařem-zkoušejícím.

   E. Subjekty musí dosáhnout alespoň minimální odpovědi (jak je definováno kritérii IMWG 20161) na svou celkovou systémovou léčbu mnohočetného myelomu a podle posouzení zkoušejícího musí být klinicky stabilní na svém současném režimu.

3. Subjekty nesměly dosáhnout přísné kompletní odpovědi podle kritérií IMWG 20161 v době potvrzení způsobilosti lékařem-zkoušejícím, pokud nejsou klonální plazmatické buňky detekovatelné v kostní dřeni průtokovou cytometrií (tj. jedinci s přísnou kompletní odpovědí jsou způsobilí, pokud je možné minimální reziduální onemocnění být dokumentováno průtokovou cytometrií kostní dřeně) nebo je-li reziduální onemocnění detekovatelné zobrazením, jako je PET/CT, CT nebo MRI.
4. Subjekty musí mít podepsaný písemný informovaný souhlas.
5. Subjekty musí být ve věku ≥ 18 let.

6. Subjekty musí mít odpovídající funkci vitálních orgánů:

   1. Sérový kreatinin ≤ 2,5 nebo clearance kreatininu ≥30 ml/min (měřeno nebo odhadováno podle CKD-EPI) a není závislé na dialýze.
   2. Absolutní počet neutrofilů ≥1000/µl a počet krevních destiček ≥50 000/µl (≥30 000/µl, pokud mají plazmatické buňky kostní dřeně ≥50 % celularity).
   3. SGOT ≤ 3x horní hranice normy a celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (s výjimkou pacientů, u kterých je hyperbilirubinémie přisuzována Gilbertovu syndromu).
   4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 %. Hodnocení LVEF musí být provedeno do 8 týdnů od potvrzení způsobilosti lékařem-zkoušejícím.
7. Toxicita z předchozích/probíhajících terapií, s výjimkou periferní neuropatie, kterou lze připsat terapii mnohočetného myelomu, se musí vrátit na stupeň ≤ 2 podle kritérií CTCAE 5.0 nebo na předchozí výchozí hodnotu subjektu.
8. Subjekty musí mít výkonnostní stav ECOG 0-2.
9. Subjekty musí být ochotny vzdát se ASCT první linie (pouze pacienti fáze B a C).
10. Subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím přijatelných metod antikoncepce, jak je popsáno v protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící ženy
2. UKONČENO S PROTOKOLEM V6
3. Aktivní hepatitida B, hepatitida C nebo infekce HIV nebo jiná aktivní, nekontrolovaná infekce.
4. Jakákoli nekontrolovaná zdravotní nebo psychiatrická porucha, která by vylučovala účast, jak je uvedeno.
5. Srdeční selhání třídy NYHA III nebo IV, nestabilní angina pectoris nebo anamnéza nedávného (během 6 měsíců) infarktu myokardu nebo setrvalé (> 30 sekund) ventrikulární tachyarytmie.
6. Máte aktivní autoimunitní onemocnění, včetně onemocnění pojivové tkáně, uveitidy, sarkoidózy, zánětlivého onemocnění střev nebo roztroušené sklerózy, nebo máte v anamnéze závažné (podle posouzení lékaře-zkoušejícího) autoimunitní onemocnění vyžadující dlouhodobou imunosupresivní léčbu.
7. Máte předchozí nebo aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) (např. leptomeningeální onemocnění, parenchymální masy) s myelomem. Screening (např. lumbální punkcí) není vyžadován, pokud nejsou přítomny podezřelé příznaky nebo rentgenové nálezy. Jedinci s kalvariální chorobou, která se rozšiřuje intrakraniálně a zahrnuje tvrdou plenu, budou vyloučeni, i když je CSF negativní na myelom.