Up-front CART-BCMA met of zonder huCART19 bij hoogrisico multipel myeloom

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten een diagnose van multipel myeloom hebben volgens IMWG 2014-criteria106 met een van de volgende risicovolle kenmerken. Proefpersonen in de fase A-uitbreiding hoeven geen risicovolle kenmerken te hebben.

   1. Bèta-2-microglobuline ≥ 5,5 mg/L en LDH groter dan de bovengrens van normaal. Opmerking: proefpersonen bij wie LDH en/of bèta-2-microglobuline niet werden gemeten voorafgaand aan de start van de systemische therapie, kunnen in aanmerking komen op basis van metingen die zijn verkregen na de start van de systemische therapie.
   2. FISH-kenmerken met een hoog risico: ten minste een van de volgende [deletie 17p, t(14;16), t(14;20), t(4;14)] in combinatie met bèta-2-microglobuline ≥ 5,5 mg/L (d.w.z. herziene ISS fase 3). Opmerking: proefpersonen bij wie bèta-2-microglobuline niet werd gemeten voorafgaand aan de start van de systemische therapie, kunnen in aanmerking komen op basis van metingen die zijn verkregen na de start van de systemische therapie.
   3. Metafase-karyotype met> 3 structurele afwijkingen behalve hyperdiploïdie
   4. Plasmacelleukemie (> 20% plasmacellen in perifeer bloed) op elk moment voorafgaand aan de bevestiging van de geschiktheid door de arts-onderzoeker.
   5. Het niet bereiken van een gedeeltelijke respons of beter (volgens IMWG 2016-criteria1) op initiële therapie met een "imid/PI"-combinatie (thalidomide, lenalidomide of pomalidomide in combinatie met bortezomib, ixazomib of carfilzomib).
   6. Vroege progressie bij eerstelijnstherapie, gedefinieerd als progressie (volgens IMWG 2016-criteria1)

   i. Binnen een jaar na start eerstelijnsbehandeling met een "imid/PI" combinatie ii. Binnen zes maanden na het voltooien van de eerstelijnsbehandeling met een "imid/PI"-combinatie (d.w.z. een patiënt die een "imid/PI"-combinatie krijgt, gaat over op observatie- of onderhoudstherapie en ontwikkelt zich binnen zes maanden na deze overgang) iii. Binnen een jaar na een hooggedoseerde melfalan- en autologe stamceltransplantatie (alleen fase A-proefpersonen)

2. Proefpersonen moeten voldoen aan de volgende criteria met betrekking tot eerdere myeloomtherapie:

   A. Fase A en Fase A uitbreiding:

   A. Proefpersonen moeten voldoen aan de volgende criteria met betrekking tot eerdere behandeling met multipel myeloom: i. een ziekte hebben die is teruggevallen na of refractair is geweest voor ten minste twee regimes, waaronder een proteasoomremmer en thalidomide-analoog (thalidomide, lenalidomide, pomalidomide), OF ii. een ziekte hebben die is teruggevallen na of refractair is geweest voor een eerder regime als hun eerdere/huidige therapie gezamenlijk al het volgende omvatte: een "imid/PI"-combinatie, pomalidomide, lenalidomide, daratumumab en carfilzomib.

   Opmerking: refractairheid wordt gedefinieerd als ziekteprogressie tijdens de therapie of binnen 60 dagen na stopzetting van de therapie.

   B. Proefpersonen moeten ten minste een minimale respons hebben bereikt (zoals gedefinieerd door IMWG 2016-criteria1) op hun huidige regime.

   C. Proefpersonen mogen niet eerder zijn behandeld met cellulaire anti-BCMA-therapie. Proefpersonen kunnen zijn behandeld met andere op BCMA gerichte middelen (bijv. anti-BCMA-antilichaam-geneesmiddelconjugaten of bispecifieke antilichamen).

   B. Fasen B en C:

   1. Proefpersonen moeten zich in hun eerstelijnsbehandeling voor multipel myeloom bevinden, met de volgende uitzondering: proefpersonen die door ziekteprogressie tijdens eerstelijnstherapie zijn overgegaan naar tweedelijnsbehandeling, komen in aanmerking als dergelijke progressie optrad binnen zes maanden na aanvang van de eerstelijnsbehandeling . Therapielijnen worden bepaald door IMWG 2016-criteria1.
   2. Proefpersonen mogen geen cytotoxische chemotherapie hebben gekregen (bijv. doxorubicine, cyclofosfamide, etoposide, cisplatine) met de volgende uitzonderingen:

   i. Wekelijkse lage dosis cyclofosfamide (≤500 mg/m2/week) ii. Continue infusie cyclofosfamide, indien beperkt tot een enkele cyclus. C. Proefpersonen mogen geen autologe of allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan.

   D. Proefpersonen moeten systemische therapie voor multipel myeloom ≤1 jaar voorafgaand aan de bevestiging van de geschiktheid door de arts-onderzoeker hebben gestart.

   e. Proefpersonen moeten ten minste een minimale respons hebben bereikt (zoals gedefinieerd door IMWG 2016-criteria1) op hun algehele systemische therapie voor multipel myeloom en klinisch stabiel zijn op hun huidige regime naar het oordeel van de onderzoeker.

3. Proefpersonen mogen geen strikte volledige respons hebben bereikt volgens IMWG 2016-criteria1 op het moment dat de arts-onderzoeker bevestigt dat ze in aanmerking komen, tenzij klonale plasmacellen detecteerbaar zijn in het beenmerg door flowcytometrie (d.w.z. proefpersonen met een strikte volledige respons komen in aanmerking als minimale restziekte kan worden bereikt). worden gedocumenteerd door middel van beenmergflowcytometrie) of als resterende ziekte kan worden opgespoord door middel van beeldvorming zoals PET/CT, CT of MRI.
4. Onderwerpen moeten schriftelijke, geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.
5. Onderwerpen moeten ≥ 18 jaar oud zijn.

6. Proefpersonen moeten een adequate vitale orgaanfunctie hebben:

   1. Serumcreatinine ≤ 2,5 of creatinineklaring ≥ 30 ml/min (gemeten of geschat volgens CKD-EPI) en niet afhankelijk van dialyse.
   2. Absoluut aantal neutrofielen ≥1000/µl en aantal bloedplaatjes ≥50.000/µl (≥30.000/µl als beenmergplasmacellen ≥50% cellulariteit hebben).
   3. SGOT ≤ 3x de bovengrens van normaal en totaal bilirubine ≤ 2,0 mg/dl (behalve bij patiënten bij wie hyperbilirubinemie wordt toegeschreven aan het syndroom van Gilbert).
   4. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 45%. De LVEF-beoordeling moet zijn uitgevoerd binnen 8 weken na bevestiging van de geschiktheid door de arts-onderzoeker.
7. Toxiciteiten van eerdere/lopende therapieën, met uitzondering van perifere neuropathie die toe te schrijven is aan therapie met multipel myeloom, moeten hersteld zijn tot graad ≤ 2 volgens de CTCAE 5.0-criteria of volgens de eerdere baseline van de proefpersoon.
8. Proefpersonen moeten een ECOG-prestatiestatus van 0-2 hebben.
9. Proefpersonen moeten bereid zijn af te zien van eerstelijns ASCT (alleen fase B- en C-patiënten).
10. Onderwerpen van reproductief potentieel moeten ermee instemmen aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals beschreven in het protocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangere of zogende vrouwen
2. GEPENSIONEERD MET PROTOCOL V6
3. Actieve hepatitis B-, hepatitis C- of hiv-infectie of een andere actieve, ongecontroleerde infectie.
4. Elke ongecontroleerde medische of psychiatrische stoornis die deelname zoals beschreven in de weg staat.
5. NYHA klasse III of IV hartfalen, instabiele angina of een voorgeschiedenis van recent (binnen 6 maanden) myocardinfarct of aanhoudende (>30 seconden) ventriculaire tachyaritmieën.
6. Een actieve auto-immuunziekte hebben, waaronder bindweefselziekte, uveïtis, sarcoïdose, inflammatoire darmziekte of multiple sclerose, of een voorgeschiedenis hebben van een ernstige (naar het oordeel van de arts-onderzoeker) auto-immuunziekte die langdurige immunosuppressieve therapie vereist.
7. Hebben eerdere of actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) (bijv. leptomeningeale ziekte, parenchymale massa's) met myeloom. Screening hierop (bijvoorbeeld met lumbaalpunctie) is niet nodig, tenzij er verdachte symptomen of röntgenologische bevindingen zijn. Proefpersonen met calvariale ziekte die zich intracraniaal uitstrekt en de dura omvat, zullen worden uitgesloten, zelfs als CSF negatief is voor myeloom.