CART-BCMA initial avec ou sans huCART19 dans le myélome multiple à haut risque

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent avoir un diagnostic de myélome multiple selon les critères IMWG 2014106 avec l'une des caractéristiques à haut risque suivantes. Les sujets de l'extension de la phase A ne sont pas tenus d'avoir des caractéristiques à haut risque.

   1. Bêta-2-microglobuline ≥ 5,5 mg/L et LDH supérieure à la limite supérieure de la normale. Remarque : les sujets chez qui la LDH et/ou la bêta-2-microglobuline n'ont pas été mesurées avant le début du traitement systémique peuvent être admissibles sur la base des mesures obtenues après le début du traitement systémique.
   2. Caractéristiques FISH à haut risque : au moins un des éléments suivants [suppression 17p, t(14;16), t(14;20), t(4;14)] en association avec la bêta-2-microglobuline ≥ 5,5 mg/L (c'est-à-dire l'étape 3 révisée de l'ISS). Remarque : les sujets chez qui la bêta-2-microglobuline n'a pas été mesurée avant le début du traitement systémique peuvent être admissibles sur la base des mesures obtenues après le début du traitement systémique.
   3. Caryotype en métaphase avec > 3 anomalies structurelles sauf hyperdiploïdie
   4. Leucémie à plasmocytes (> 20 % de plasmocytes dans le sang périphérique) à tout moment avant la confirmation par le médecin-investigateur de l'éligibilité.
   5. Échec de l'obtention d'une réponse partielle ou supérieure (selon les critères de l'IMWG 20161) au traitement initial par une association « imid/IP » (thalidomide, lénalidomide ou pomalidomide en association avec le bortézomib, l'ixazomib ou le carfilzomib).
   6. Progression précoce sous traitement de première intention, définie comme une progression (selon les critères IMWG 20161)

   je. Dans l'année qui suit le début du traitement de première ligne avec une association « imid/IP » ii. Dans les six mois suivant la fin du traitement de première ligne avec une combinaison « imid/IP » (c'est-à-dire un patient qui reçoit une combinaison « imid/PI », passe à un traitement d'observation ou d'entretien, et progresse dans les six mois suivant cette transition) iii. Dans l'année suivant une forte dose de melphalan et une autogreffe de cellules souches (sujets en phase A uniquement)

2. Les sujets doivent répondre aux critères suivants en ce qui concerne le traitement antérieur du myélome :

   un. Agrandissement de la phase A et de la phase A :

   un. Les sujets doivent répondre aux critères suivants en ce qui concerne le traitement antérieur du myélome multiple : i. avez une maladie qui a rechuté après ou a été réfractaire à au moins deux régimes, y compris un inhibiteur du protéasome et un analogue de la thalidomide (thalidomide, lénalidomide, pomalidomide), OU ii. ont une maladie qui a rechuté après ou a été réfractaire à un traitement antérieur si leur traitement antérieur/actuel comprenait collectivement tous les éléments suivants : une combinaison "imid/IP", pomalidomide, lénalidomide, daratumumab et carfilzomib.

   Remarque : La réfractaire est définie comme la progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 60 jours suivant l'arrêt du traitement.

   b. Les sujets doivent avoir obtenu au moins une réponse minimale (telle que définie par les critères IMWG 20161) à leur traitement actuel.

   c. Les sujets ne doivent pas avoir reçu de traitement préalable avec une thérapie cellulaire anti-BCMA. Les sujets peuvent avoir reçu un traitement avec d'autres agents dirigés contre le BCMA (par exemple, des conjugués anticorps-médicament anti-BCMA ou des anticorps bispécifiques).

   b. Phases B et C :

   1. Les sujets doivent être dans leur première ligne de traitement du myélome multiple, à l'exception suivante : les sujets qui sont passés au traitement de deuxième ligne en raison de la progression de la maladie au cours du traitement de première ligne sont éligibles si cette progression s'est produite dans les six mois suivant le début du traitement de première ligne . Les lignes de traitement sont définies par les critères IMWG 20161.
   2. Les sujets ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique (par exemple, doxorubicine, cyclophosphamide, étoposide, cisplatine) avec les exceptions suivantes :

   je. Cyclophosphamide à faible dose hebdomadaire (≤500 mg/m2/semaine) ii. Cyclophosphamide en perfusion continue, si limité à un seul cycle. c. Les sujets ne doivent pas avoir subi de greffe de cellules souches autologues ou allogéniques.

   d. Les sujets doivent avoir initié un traitement systémique pour le myélome multiple ≤ 1 an avant la confirmation par le médecin-investigateur de l'éligibilité.

   e. Les sujets doivent avoir obtenu au moins une réponse minimale (telle que définie par les critères IMWG 20161) à leur traitement systémique global pour le myélome multiple et être cliniquement stables sur leur régime actuel selon le jugement de l'investigateur.

3. Les sujets ne doivent pas avoir obtenu une réponse complète stricte selon les critères IMWG 20161 au moment de la confirmation par le médecin-investigateur de l'éligibilité, à moins que les plasmocytes clonaux ne soient détectables dans la moelle osseuse par cytométrie en flux (c'est-à-dire que les sujets en réponse complète stricte sont éligibles si une maladie résiduelle minimale peut être documentée par cytométrie en flux de la moelle osseuse) ou si la maladie résiduelle est détectable par imagerie telle que TEP/TDM, TDM ou IRM.
4. Les sujets doivent avoir signé un consentement écrit et éclairé.
5. Les sujets doivent avoir ≥ 18 ans.

6. Les sujets doivent avoir une fonction d'organe vital adéquate :

   1. Créatinine sérique ≤ 2,5 ou clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (mesurée ou estimée selon CKD-EPI) et non dépendante de la dialyse.
   2. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/µl et nombre de plaquettes ≥ 50 000/µl (≥ 30 000/µl si les plasmocytes de la moelle osseuse ont ≥ 50 % de cellularité).
   3. SGOT ≤ 3x la limite supérieure de la normale et bilirubine totale ≤ 2,0 mg/dl (sauf pour les patients chez qui l'hyperbilirubinémie est attribuée au syndrome de Gilbert).
   4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 %. L'évaluation FEVG doit avoir été effectuée dans les 8 semaines suivant la confirmation de l'éligibilité par le médecin-investigateur.
7. Les toxicités des traitements antérieurs/en cours, à l'exception de la neuropathie périphérique attribuable au traitement du myélome multiple, doivent avoir récupéré au grade ≤ 2 selon les critères CTCAE 5.0 ou à la ligne de base antérieure du sujet.
8. Les sujets doivent avoir un statut de performance ECOG de 0-2.
9. Les sujets doivent être disposés à renoncer à l'ASCT de première ligne (patients en phase B et C uniquement).
10. Les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception acceptables, comme décrit dans le protocole.

Critère d'exclusion:

1. Femmes enceintes ou allaitantes
2. RETRAIT AVEC LE PROTOCOLE V6
3. Hépatite B active, hépatite C ou infection par le VIH, ou autre infection active non contrôlée.
4. Tout trouble médical ou psychiatrique non contrôlé qui empêcherait la participation comme indiqué.
5. Insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV, angor instable ou antécédents d'infarctus du myocarde récent (dans les 6 mois) ou de tachyarythmies ventriculaires soutenues (> 30 secondes).
6. Avoir une maladie auto-immune active, y compris une maladie du tissu conjonctif, une uvéite, une sarcoïdose, une maladie intestinale inflammatoire ou une sclérose en plaques, ou avoir des antécédents de maladie auto-immune grave (selon le jugement du médecin-investigateur) nécessitant un traitement immunosuppresseur prolongé.
7. Avoir une atteinte antérieure ou active du système nerveux central (SNC) (par ex. maladie leptoméningée, masses parenchymateuses) avec myélome. Le dépistage pour cela (par exemple avec une ponction lombaire) n'est pas nécessaire à moins que des symptômes suspects ou des résultats radiographiques ne soient présents. Les sujets atteints d'une maladie crânienne qui s'étend de manière intracrânienne et implique la dure-mère seront exclus, même si le LCR est négatif pour le myélome.