Behandling med Leflunomid hos patienter med Polymyalgia Rheumatica (PMRLEFRCT)

I løbet af de sidste årtier er resultatet væsentligt forbedret for reumatoid arthritis (RA) og spondyloarthritis (SpA). Dette står i skarp kontrast til situationen for polymyalgia rheumatica (PMR), med en livstidsprævalens på 2,4 % for kvinder og 1,7 % for mænd, PMR er den mest almindelige autoinflamatoriske muskel- og skeletsygdom hos voksne i alderen ≥50 år. På grund af befolkningens aldring vil antallet af PMR-patienter sandsynligvis fordobles i de kommende årtier (CBS). Glukokortikoider (GC) er grundpillen i behandlingen. Der er dog et udækket medicinsk behov for alternativer i behandlingen af ​​PMR, da 50 % af patienterne vil få tilbagefald eller har svært ved at reducere kortikosteroiddoserne. Der er også stigende bevidsthed om steroidrelateret toksicitet, og desuden er langtidstoksicitet en velkendt bivirkning af glukokortikoider i PMR.

Lavdosis methotrexat (< 10 mg pr. uge) er blevet testet i to blindede randomiserede kontrolundersøgelser og 4 åbne undersøgelser og har vist lav til moderat effekt som kortikosteroidbesparende middel. Undersøgelser af TNF-blokkere gav negative resultater. Effektiviteten af ​​leflunomid er kun blevet påvist overbevisende i case-serier.

Den høje frekvens af tilbagefald og uønskede hændelser hos steroidbehandlede patienter indikerer, at der er behov for alternative adjuvans.

Der er evidens for, at leflunomid kan fungere som steroidbesparende middel, og at leflunomid kan bruges til at forhindre tilbagefald i den kliniske behandling af polymyalgia rheumatica.

Vi vil udføre et randomiseret placebokontrolleret forsøg. Kvalificerede patienter vil blive tilfældigt tildelt i et forhold på 1:1, som får enten leflunomid 20 mg én gang dagligt + glukokortikoider eller placebo + glukokortikoider.

Primært endepunkt Det klinisk relevante lavere samlede antal tilbagefald hos leflunomidbehandlede PMR-patienter sammenlignet med placebobehandlede patienter efter 18 måneder.

Sekundære endepunkter

1. Leflunomids steroidbesparende kapacitet hos patienter med nyligt diagnosticeret PMR. Glukokortikoidbesparelse udtrykkes som en reduktion af den kumulative glukokortikoiddosis i de første 2 år af behandlingen.
2. Mindre tid nødvendig for at nå både remission på glukokortikoider og glukokortikoidfri remission
3. Færre GC-bivirkninger i leflunomid PMR-patientgruppe

De første 2 uger vil patienter modtage leflunomid 20 mg hver anden dag for at forhindre tidlig medicinabstinens på grund af bivirkninger. Efter 2 uger øges leflunomid til 20 mg dagligt.

I tilfælde af, at leflunomid skal stoppes på grund af bivirkninger eller ineffektivitet, vil methotrexat blive brugt som redningsbehandling 10 mg ugentligt åbent, baseret på bevis for, at 10 mg methotrexat ugentligt er steroidbesparende. Disse patienter vil blive klassificeret som ikke-responderende.

Randomisering vil blive stratificeret efter alder, køn og vægt. Derfor vil blokeret randomisering med variabel blokstørrelse blive udført.

Patienter i begge grupper vil blive startet på prednisolon 15 mg én gang dagligt og vil blive randomiseret inden for 2 uger efter starten af ​​steroidbehandling. Steroiderne vil blive nedtrappet i henhold til en kort fast protokol, der starter med 15 mg om dagen med en langsom gradvis nedtrapning til 0 i uge 27.

Kriterier for tilbagefald eller recidiv af PMR Tilbagefald eller recidiv vil blive målt i henhold til en tilpasning, baseret på ekspertudtalelse, til konsensuskriterier for PMR.

Tilbagefald / recidiv Patient globalt højere end 3/10 og Læge globalt højere end 1/10 og Et øget C reaktivt protein (CRP) ( > 5 mg/L) Kaldes et tilbagefald, hvis det blev observeret under steroidnedtrapning, og kaldes en Gentagelse, hvis det blev observeret efter steroidabstinenser.

Kriterier for remission Patient global 3/10 eller mindre og Læge global 1/10 eller mindre og normal CRP (< 5 mg/L)

Sekundært resultatmål PMR-AS PMR-AS (Leeb og Bird) er en sammensat score med følgende elementer: Læge global, Pt global, CRP, evne til at hæve skuldrene ved undersøgelse og varighed af morgenstivhed i minutter.

Dette randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) vil vurdere:

1. Tid til tilbagefald og steroidbesparende kapacitet af leflunomid
2. PMR-sygdomsaktivitet inklusive patientrapporteret resultat
3. Behandlingsrelaterede komplikationer af steroider
4. Sikkerhed og tolerabilitet af leflunomid

Denne blindede RCT i PMR er en unik undersøgelse, der involverer 5 centre i 4 forskellige lande. Det er den første undersøgelse, der bruger de nyligt udviklede konsensus- og resultatkriterier i PMR, som blev udviklet af multidisciplinære grupper, herunder patienters input. Det er både betimeligt og nødvendigt at finansiere en undersøgelse i PMR, da det på grund af aldring i især Vesteuropa forventes, at forekomsten og forekomsten af ​​PMR vil stige i de kommende år. Kort sagt: Det er på tide at tage PMR alvorligt og behandle patienterne med steroidbesparende midler for at forhindre følgesygdomme som diabetes, hypertension og osteoporose i en aldrende befolkning.

De 5 centre (Reumatologisk og immunologisk afdeling, Medical University Graz, Reumatologisk afdeling, Hospital of Southern Norway Trust Kristiansand, Kristiansand, Norge, Reumatologisk afdeling, Southend University Hospital, Westcliff-on-sea, Chapel Allerton Hospital og St. James's University Hospital Leeds og University Medical Center Groningen), der deltager i denne undersøgelse, oprettede også et ambulatorium med øjeblikkelig tidlig adgang til PMR-patienter.

Vi vil holde tæt kontakt med patienter og deres organisationer for at kontrollere, om vores mål er i overensstemmelse med deres forventninger.

Relevansen og gevinsten for patienterne vil være en anden tilgang til PMR på niveau med

• Tidlig genkendelse/opstilling af en passende diagnose
• Start af steroidbesparende behandling i en passende dosis ved baseline
• Bedre resultat og tidligere kontrol af PMR med færre tilbagefald og kumulativ dosis af steroider (fordel ved stram kontrol).

Vores undersøgelse kan give væsentlige fordele for samfundet. Vi søger at demonstrere, at relativt billige lægemidler som leflunomid kan forbedre behandlingen af ​​disse PMR-patienter og begrænse forekomsten af ​​tilbagefald og GC-relaterede bivirkninger. Da leflunomid er et gammelt og billigt lægemiddel, som medicinalfirmaerne ikke er interesserede i at finansiere, håber vi derfor, at den hollandske gigtforening vil finansiere vores undersøgelse.