Léčba leflunomidem u pacientů s Polymyalgia Rheumatica (PMRLEFRCT)

Během posledních desetiletí se výrazně zlepšily výsledky u revmatoidní artritidy (RA) a spondyloartritidy (SpA). To je v ostrém kontrastu se situací u polymyalgia rheumatica (PMR), s celoživotní prevalencí 2,4 % u žen a 1,7 % u mužů, PMR je nejčastější autozánětlivé muskuloskeletální onemocnění u dospělých ve věku ≥ 50 let. Kvůli stárnutí populace se počet pacientů s PMR v příštích desetiletích pravděpodobně zdvojnásobí (CBS). Základem léčby jsou glukokortikoidy (GC). Existuje však nenaplněná lékařská potřeba alternativ v léčbě PMR, protože u 50 % pacientů dojde k relapsu nebo bude mít potíže se snížením dávek kortikosteroidů. Zvyšuje se také povědomí o toxicitě související se steroidy a navíc dlouhodobá toxicita je dobře známým vedlejším účinkem glukokortikoidů u PMR.

Nízká dávka methotrexátu (< 10 mg týdně) byla testována ve dvou zaslepených randomizovaných kontrolních studiích a 4 otevřených studiích a prokázala nízkou až střední účinnost jako prostředek šetřící kortikosteroidy. Studie o blokátorech TNF přinesly negativní výsledky. Účinnost leflunomidu byla přesvědčivě prokázána pouze v sérii případů.

Vysoká míra relapsů a nežádoucích účinků u pacientů léčených steroidy naznačuje, že jsou zapotřebí alternativní adjuvantní látky.

Existují důkazy, že leflunomid by mohl sloužit jako steroidy šetřící činidlo a že leflunomid lze použít k prevenci relapsů v klinické léčbě polymyalgia rheumatica.

Provedeme randomizovanou placebem kontrolovanou studii. Vhodní pacienti budou náhodně rozděleni v poměru 1:1, kterým bude podáván buď leflunomid 20 mg jednou denně + glukokortikoidy, nebo placebo + glukokortikoidy.

Primární cíl: Klinicky relevantní nižší celkový počet relapsů u pacientů s PMR léčených leflunomidem ve srovnání s pacienty léčenými placebem po 18 měsících.

Sekundární koncové body

1. Steroidní šetřící kapacita leflunomidu u pacientů s nově diagnostikovanou PMR. Šetření glukokortikoidů je vyjádřeno jako snížení kumulativní dávky glukokortikoidů v prvních 2 letech léčby.
2. K dosažení remise na glukokortikoidech i remise bez glukokortikoidů je potřeba méně času
3. Méně nežádoucích účinků GC ve skupině pacientů s PMR leflunomidem

První 2 týdny budou pacienti dostávat leflunomid 20 mg každý druhý den, aby se zabránilo předčasnému vysazení léku z důvodu nežádoucích účinků. Po 2 týdnech bude dávka leflunomidu zvýšena na 20 mg denně.

V případě, že je nutné léčbu leflunomidem přerušit kvůli nežádoucím účinkům nebo neúčinnosti, použije se methotrexát jako záchranná léčba 10 mg týdně otevřená, na základě důkazu, že 10 mg methotrexátu týdně šetří steroidy. Tito pacienti budou klasifikováni jako nereagující.

Randomizace bude stratifikována podle věku, pohlaví a hmotnosti. Proto bude provedena blokovaná randomizace s proměnnou velikostí bloku.

Pacienti v obou skupinách začnou užívat prednisolon 15 mg jednou denně a budou randomizováni do 2 týdnů od zahájení léčby steroidy. Steroidy budou snižovány podle krátkého pevného protokolu počínaje 15 mg denně s pomalým postupným snižováním až do 0 v týdnu 27.

Kritéria pro relaps nebo recidivu PMR Recidiva nebo recidiva bude měřena podle přizpůsobení na základě odborného názoru konsenzuálním kritériím pro PMR.

Relaps / recidiva Celkový stav pacienta vyšší než 3/10 a celkový výskyt u lékaře vyšší než 1/10 a Zvýšený reaktivní protein (CRP) (> 5 mg/l) se nazývá relaps, pokud byl pozorován během snižování dávky steroidů, a nazývá se Recidiva, pokud byla pozorována po vysazení steroidů.

Kritéria pro remisi Pacient 3/10 nebo méně a Lékař 1/10 nebo méně a A normální CRP (< 5 mg/l)

Sekundární výsledek měření PMR-AS PMR-AS (Leeb a Bird) je složené skóre s následujícími položkami: Physician global, Pt global, CRP, schopnost zvednout ramena při vyšetření a trvání ranní ztuhlosti v minutách.

Tato randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) posoudí:

1. Doba do relapsu a steroidy šetřící kapacita leflunomidu
2. Aktivita onemocnění PMR včetně výsledku hlášeného pacientem
3. Komplikace související s léčbou steroidy
4. Bezpečnost a snášenlivost leflunomidu

Tato zaslepená RCT u PMR je unikátní studie zahrnující 5 center ve 4 různých zemích. Je to první studie, která využívá nedávno vyvinutá kritéria konsenzu a výsledků v PMR, která byla vyvinuta multidisciplinárními skupinami včetně vstupů pacientů. Je načase a je potřeba financovat studii PMR, protože v důsledku stárnutí zejména v západní Evropě se očekává, že incidence a prevalence PMR v nadcházejících letech poroste. Stručně: Je načase brát PMR vážně a léčit pacienty steroidy šetřícími látkami, abychom předešli souběžným onemocněním, jako je diabetes, hypertenze a osteoporóza u stárnoucí populace.

Těchto 5 center (Oddělení revmatologie a imunologie, Lékařská univerzita Graz, Oddělení revmatologie, Nemocnice jižního Norska Trust Kristiansand, Kristiansand, Norsko, Oddělení revmatologie, Univerzitní nemocnice Southend, Westcliff-on-sea, Chapel Allerton Hospital a St James's University Hospital Leeds a University Medical Center Groningen) účastnící se této studie také zřídili ambulantní kliniku s okamžitým včasným přístupem pro pacienty s PMR.

Budeme udržovat úzký kontakt s pacienty a jejich organizacemi, abychom ověřili, zda jsou naše cíle v souladu s jejich očekáváními.

Význam a přínos pro pacienty bude odlišný přístup k PMR na úrovni

• Včasné rozpoznání / stanovení vhodné diagnózy
• Zahájení léčby šetřící steroidy v adekvátní dávce na začátku léčby
• Lepší výsledek a časnější kontrola PMR s menším počtem relapsů a kumulativní dávkou steroidů (přínos kontroly stehen).

Naše studie může být pro společnost významným přínosem. Snažíme se prokázat, že relativně levný lék, jako je leflunomid, může zlepšit léčbu těchto pacientů s PMR a omezit výskyt relapsů a vedlejších účinků souvisejících s GC. Protože leflunomid je starý a levný lék, který farmaceutické společnosti nezajímají o financování, doufáme, že Nizozemská asociace pro artritidu bude naši studii financovat.