Лечение лефлуномидом у пациентов с ревматической полимиалгией (PMRLEFRCT)

За последние десятилетия значительно улучшились результаты лечения ревматоидного артрита (РА) и спондилоартрита (СпА). Это резко контрастирует с ситуацией с ревматической полимиалгией (ПМР), с распространенностью в течение жизни 2,4% у женщин и 1,7% у мужчин. ПМР является наиболее частым аутовоспалительным заболеванием опорно-двигательного аппарата у взрослых в возрасте ≥50 лет. Из-за старения населения число пациентов с ПМР, вероятно, удвоится в ближайшие десятилетия (CBS). Глюкокортикоиды (ГК) являются основой лечения. Тем не менее, существует неудовлетворенная медицинская потребность в альтернативных методах лечения ПМР, поскольку у 50% пациентов возникают рецидивы или возникают трудности при снижении дозы кортикостероидов. Кроме того, растет осведомленность о токсичности, связанной со стероидами, и, кроме того, долгосрочная токсичность является хорошо известным побочным эффектом глюкокортикоидов при ПМР.

Метотрексат в низких дозах (< 10 мг в неделю) был протестирован в двух слепых рандомизированных контролируемых исследованиях и 4 открытых исследованиях и показал эффективность от низкой до умеренной в качестве средства, сберегающего кортикостероиды. Исследования блокаторов ФНО дали отрицательные результаты. Эффективность лефлуномида была убедительно продемонстрирована только в серии случаев.

Высокая частота рецидивов и нежелательных явлений у пациентов, получавших стероиды, указывает на то, что необходимы альтернативные адъювантные препараты.

Имеются данные о том, что лефлуномид может служить в качестве стероидсберегающего средства и что лефлуномид можно использовать для предотвращения рецидивов при клиническом лечении ревматической полимиалгии.

Мы проведем рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Подходящие пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1, получающие либо лефлуномид 20 мг один раз в день + глюкокортикоиды, либо плацебо + глюкокортикоиды.

Первичная конечная точка Клинически значимое более низкое общее число рецидивов у пациентов с ПМР, получавших лефлуномид, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, через 18 месяцев.

Дополнительные конечные точки

1. Стероидсберегающая способность лефлуномида у пациентов с впервые диагностированной ПМР. Глюкокортикоидсбережение выражается в снижении кумулятивной дозы глюкокортикоидов в первые 2 года лечения.
2. Требуется меньше времени для достижения как ремиссии на глюкокортикостероидах, так и ремиссии без глюкокортикоидов.
3. Меньше побочных эффектов ГК в группе пациентов с лефлуномидом PMR

Первые 2 недели пациенты будут получать лефлуномид по 20 мг через день, чтобы предотвратить раннюю отмену препарата из-за побочных эффектов. Через 2 недели доза лефлуномида будет увеличена до 20 мг в сутки.

В случае, если лефлуномид необходимо отменить из-за побочных эффектов или неэффективности, в качестве спасательной терапии будет использоваться метотрексат в дозе 10 мг в неделю (открытая этикетка), на основании данных о том, что метотрексат в дозе 10 мг в неделю обеспечивает экономию стероидов. Эти пациенты будут классифицированы как не ответившие на лечение.

Рандомизация будет стратифицирована по возрасту, полу и весу. Следовательно, будет выполняться блочная рандомизация с переменным размером блока.

Пациенты в обеих группах будут начинать принимать преднизолон в дозе 15 мг один раз в день и будут рандомизированы в течение 2 недель после начала стероидной терапии. Стероиды будут снижаться в соответствии с коротким фиксированным протоколом, начиная с 15 мг в день с медленным постепенным снижением до 0 на 27 неделе.

Критерии рецидива или рецидива ПМР Рецидив или рецидив будет измеряться в соответствии с адаптацией, основанной на мнении экспертов, к согласованным критериям для ПМР.

Рецидив/рецидив Общий показатель пациента выше 3/10 и общий показатель врача выше 1/10 и Повышенный С-реактивный белок (СРБ) (> 5 мг/л) называется рецидивом, если он наблюдался во время снижения дозы стероидов, и называется Рецидив, если он наблюдался после отмены стероидов.

Критерии ремиссии Пациент в целом 3/10 или меньше и Врач в целом 1/10 или меньше и Нормальный СРБ (< 5 мг/л)

Вторичная оценка исхода PMR-AS PMR-AS (Leeb and Bird) представляет собой составную оценку со следующими пунктами: общая оценка врача, общая Pt, СРБ, способность поднимать плечи при осмотре и продолжительность утренней скованности в минутах.

В этом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) будет оцениваться:

1. Время до рецидива и стероидсберегающая способность лефлуномида
2. Активность заболевания PMR, включая результаты, о которых сообщает пациент
3. Осложнения, связанные с лечением стероидами
4. Безопасность и переносимость лефлуномида

Это слепое РКИ по ПМР — уникальное исследование, в котором участвуют 5 центров в 4 разных странах. Это первое исследование, в котором используются недавно разработанные критерии консенсуса и результатов в PMR, которые были разработаны междисциплинарными группами с участием пациентов. Своевременно и необходимо финансировать исследование ПМР, поскольку из-за старения, особенно в Западной Европе, ожидается, что заболеваемость и распространенность ПМР в ближайшие годы увеличатся. Вкратце: пришло время серьезно отнестись к ПМР и лечить пациентов с помощью стероидсберегающих препаратов, чтобы предотвратить сопутствующие заболевания, такие как диабет, гипертония и остеопороз у стареющего населения.

5 центров (кафедра ревматологии и иммунологии Медицинского университета Граца, кафедра ревматологии, больница Южной Норвегии Траст Кристиансанд, Кристиансанн, Норвегия, отделение ревматологии, университетская больница Саутенда, Уэстклифф-он-Си, больница Чапел Аллертон и Сент-Джеймс Университетская больница Лидса и Университетский медицинский центр Гронингена, участвовавшие в этом исследовании, также создали амбулаторную клинику с немедленным ранним доступом для пациентов с ПМР.

Мы будем поддерживать тесный контакт с пациентами и их организациями, чтобы проверять, соответствуют ли наши цели их ожиданиям.

Актуальность и выгода для пациентов будет заключаться в другом подходе к ПМР на уровне

• Раннее распознавание / постановка соответствующего диагноза
• Начало стероидсберегающего лечения в адекватной дозе на исходном уровне
• Лучший результат и более ранний контроль PMR с меньшим количеством рецидивов и кумулятивной дозой стероидов (преимущество быстрого контроля).

Наше исследование может принести существенную пользу обществу. Мы стремимся продемонстрировать, что относительно дешевый препарат, такой как лефлуномид, может улучшить лечение этих пациентов с ПМР и ограничить возникновение рецидивов и побочных эффектов, связанных с ГК. Поскольку лефлуномид является старым и дешевым препаратом, фармацевтические компании не заинтересованы в его финансировании, поэтому мы надеемся, что Голландская ассоциация артритов профинансирует наше исследование.