Traitement par le léflunomide chez les patients atteints de polymyalgie rhumatismale (PMRLEFRCT)

Au cours des dernières décennies, les résultats se sont considérablement améliorés pour la polyarthrite rhumatoïde (PR) et la spondylarthrite (SpA). Ceci contraste fortement avec la situation de la polymyalgie rhumatismale (PMR), avec une prévalence à vie de 2,4 % pour les femmes et de 1,7 % pour les hommes, la PMR est la maladie musculo-squelettique auto-inflammatoire la plus courante chez les adultes âgés de ≥ 50 ans. En raison du vieillissement de la population, le nombre de patients PMR va probablement doubler dans les décennies à venir (CBS). Les glucocorticoïdes (GC) sont la base du traitement. Cependant, il existe un besoin médical non satisfait d'alternatives dans le traitement de la RMP car 50% des patients rechuteront ou auront des difficultés à réduire les doses de corticoïdes. En outre, il y a une prise de conscience croissante de la toxicité liée aux stéroïdes et, en outre, la toxicité à long terme est un effet secondaire bien connu des glucocorticoïdes dans la RMP.

Le méthotrexate à faible dose (< 10 mg par semaine) a été testé dans deux essais contrôlés randomisés en aveugle et 4 études en ouvert et a montré une efficacité faible à modérée en tant qu'agent épargnant les corticostéroïdes. Les études sur les anti-TNF ont donné des résultats négatifs. L'efficacité du léflunomide n'a été démontrée de manière convaincante que dans des séries de cas.

Le taux élevé de rechutes et d'événements indésirables chez les patients traités aux stéroïdes indique que d'autres agents adjuvants sont nécessaires.

Il existe des preuves que le léflunomide pourrait servir d'agent d'épargne des stéroïdes et que le léflunomide peut être utilisé pour prévenir les rechutes dans la prise en charge clinique de la polymyalgie rhumatismale.

Nous réaliserons un essai randomisé contrôlé par placebo. Les patients éligibles seront répartis au hasard selon un ratio 1:1 et recevront soit du léflunomide 20 mg une fois par jour + des glucocorticoïdes, soit un placebo + des glucocorticoïdes.

Critère d'évaluation principal Le nombre total de rechutes cliniquement pertinent inférieur chez les patients PMR traités par le léflunomide par rapport aux patients traités par placebo à 18 mois.

Critères secondaires

1. Capacité d'épargne stéroïdienne du léflunomide chez les patients atteints de PMR nouvellement diagnostiquée. L'épargne des glucocorticoïdes se traduit par une réduction de la dose cumulée de glucocorticoïdes au cours des 2 premières années de traitement.
2. Moins de temps nécessaire pour atteindre à la fois la rémission sous glucocorticoïdes et la rémission sans glucocorticoïdes
3. Moins d'effets secondaires GC dans le groupe de patients atteints de léflunomide PMR

Les patients des 2 premières semaines recevront du léflunomide 20 mg tous les deux jours afin d'éviter un sevrage précoce du médicament en raison d'effets secondaires. Après 2 semaines, le léflunomide sera augmenté à 20 mg par jour.

Dans le cas où le léflunomide doit être arrêté en raison d'effets secondaires ou d'inefficacité, le méthotrexate sera utilisé comme traitement de secours 10 mg par semaine en ouvert, sur la base des preuves que 10 mg de méthotrexate par semaine sont épargnant les stéroïdes. Ces patients seront classés comme non répondeurs.

La randomisation sera stratifiée selon l'âge, le sexe et le poids. Par conséquent, une randomisation bloquée avec une taille de bloc variable sera effectuée.

Les patients des deux groupes commenceront la prednisolone 15 mg une fois par jour et seront randomisés dans les 2 semaines suivant le début de la corticothérapie. Les stéroïdes seront diminués selon un court protocole fixe commençant par 15 mg par jour avec une lente diminution progressive jusqu'à 0 en semaine 27.

Critères de rechute ou de récidive de la RMP La rechute ou la récidive sera mesurée selon une adaptation, sur avis d'expert, aux critères consensuels de la RMP.

Rechute/récurrence Globale du patient supérieure à 3/10 et Globale du médecin supérieure à 1/10 et Une augmentation de la protéine C réactive (CRP) (> 5 mg/L) Est appelée une rechute si elle a été observée pendant la diminution progressive des stéroïdes, et est appelée une Récidive si elle a été observée après le sevrage des stéroïdes.

Critères de rémission Patient global 3/10 ou moins et Médecin global 1/10 ou moins et CRP normale (< 5 mg/L)

Critère de jugement secondaire PMR-AS Le PMR-AS (Leeb et Bird) est un score composite avec les éléments suivants : Physician global, Pt global, CRP, capacité à lever les épaules à l'examen et durée de la raideur matinale en minutes.

Cet essai contrôlé randomisé (ECR) évaluera :

1. Délai de rechute et capacité d'épargne de stéroïdes du léflunomide
2. Activité de la maladie PMR, y compris les résultats rapportés par les patients
3. Complications liées au traitement des stéroïdes
4. Innocuité et tolérabilité du léflunomide

Cet ECR en aveugle sur la PPR est une étude unique impliquant 5 centres dans 4 pays différents. Il s'agit de la première étude à utiliser les critères de consensus et de résultat récemment développés dans la RMP, qui ont été développés par des groupes multidisciplinaires incluant la contribution des patients. Il est à la fois opportun et nécessaire de financer une étude sur la RMP car, en raison du vieillissement, en particulier en Europe occidentale, on s'attend à ce que l'incidence et la prévalence de la RMP augmentent dans les années à venir. En bref : Il est temps de prendre la PMR au sérieux et de traiter les patients avec des agents épargnant les stéroïdes afin de prévenir les comorbidités comme le diabète, l'hypertension et l'ostéoporose dans une population vieillissante.

Les 5 centres (Department of Rheumatology and Immunology, Medical University Graz, Department of Rheumatology, Hospital of Southern Norway Trust Kristiansand, Kristiansand, Norway, The Department of Rheumatology, Southend University Hospital, Westcliff-on-sea, Chapel Allerton Hospital and St James's L'hôpital universitaire de Leeds et le centre médical universitaire de Groningen) participant à cette étude ont également mis en place une clinique externe d'accès précoce immédiat pour les patients PMR.

Nous resterons en contact étroit avec les patients et leurs associations pour vérifier si nos objectifs sont en adéquation avec leurs attentes.

La pertinence et le gain pour les patients seront une approche différente de la RMP au niveau de

• Reconnaissance précoce/établissement d'un diagnostic approprié
• Commencer un traitement d'épargne stéroïdien à une dose adéquate au départ
• Meilleur résultat et contrôle plus précoce de la RMP avec moins de rechutes et dose cumulée de stéroïdes (avantage du contrôle serré).

Notre étude peut apporter des avantages substantiels à la société. Nous cherchons à démontrer qu'un médicament relativement bon marché comme le léflunomide peut améliorer le traitement de ces patients atteints de PPR et limiter la survenue de rechutes et d'effets secondaires liés au GC. Étant donné que le léflunomide est un médicament ancien et bon marché, les sociétés pharmaceutiques ne sont pas intéressées par le financement, nous espérons donc que l'Association néerlandaise de l'arthrite financera notre étude.