Leczenie leflunomidem u pacjentów z polimialgią reumatyczną (PMRLEFRCT)

W ciągu ostatnich dziesięcioleci wyniki leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) i spondyloartropatii (SpA) znacznie się poprawiły. Stoi to w ostrym kontraście do sytuacji polimialgii reumatycznej (PMR), z częstością występowania w ciągu całego życia wynoszącą 2,4% dla kobiet i 1,7% dla mężczyzn, PMR jest najczęstszą autozapalną chorobą układu mięśniowo-szkieletowego u dorosłych w wieku ≥50 lat. Ze względu na starzenie się społeczeństwa liczba pacjentów z PMR prawdopodobnie podwoi się w nadchodzących dziesięcioleciach (CBS). Podstawą leczenia są glikokortykosteroidy (GC). Istnieje jednak niezaspokojona medyczna potrzeba alternatywnych metod leczenia PMR, ponieważ u 50% pacjentów dochodzi do nawrotów lub trudności w zmniejszaniu dawek kortykosteroidów. Ponadto rośnie świadomość toksyczności związanej ze steroidami, a ponadto długoterminowa toksyczność jest dobrze znanym efektem ubocznym glikokortykosteroidów w PMR.

Metotreksat w małej dawce (< 10 mg na tydzień) został przetestowany w dwóch kontrolowanych badaniach z randomizacją i 4 badaniami otwartymi i wykazał niską lub umiarkowaną skuteczność jako środka oszczędzającego kortykosteroidy. Badania nad blokerami TNF dały negatywne wyniki. Skuteczność leflunomidu została przekonująco wykazana jedynie w seriach przypadków.

Wysoki odsetek nawrotów i zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych steroidami wskazuje, że potrzebne są alternatywne środki wspomagające.

Istnieją dowody na to, że leflunomid może służyć jako środek oszczędzający sterydy i że leflunomid może być stosowany w zapobieganiu nawrotom w leczeniu klinicznym polimialgii reumatycznej.

Przeprowadzimy randomizowane badanie kontrolowane placebo. Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 i otrzymają leflunomid w dawce 20 mg raz dziennie + glikokortykoidy lub placebo + glikokortykoidy.

Pierwszorzędowy punkt końcowy Klinicznie istotna mniejsza całkowita liczba nawrotów u pacjentów z PMR leczonych leflunomidem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo po 18 miesiącach.

Drugorzędowe punkty końcowe

1. Zdolność leflunomidu do oszczędzania sterydów u pacjentów z nowo rozpoznanym PMR. Oszczędzanie glukokortykoidów wyraża się jako zmniejszenie skumulowanej dawki glukokortykoidów w ciągu pierwszych 2 lat leczenia.
2. Krótszy czas potrzebny do osiągnięcia zarówno remisji po glikokortykoidach, jak i remisji bez glikokortykoidów
3. Mniej skutków ubocznych GC w grupie pacjentów PMR z leflunomidem

Przez pierwsze 2 tygodnie pacjenci będą otrzymywać leflunomid w dawce 20 mg co drugi dzień, aby zapobiec przedwczesnemu odstawieniu leku z powodu działań niepożądanych. Po 2 tygodniach leflunomid zostanie zwiększony do 20 mg na dobę.

W przypadku konieczności przerwania leczenia leflunomidem z powodu działań niepożądanych lub nieskuteczności, jako terapię ratunkową zostanie zastosowany metotreksat w dawce 10 mg na tydzień w ramach otwartej próby, w oparciu o dowody, że 10 mg metotreksatu na tydzień oszczędza steroidy. Pacjenci ci zostaną sklasyfikowani jako niereagujący na leczenie.

Randomizacja zostanie podzielona na warstwy według wieku, płci i wagi. W związku z tym zostanie przeprowadzona zablokowana randomizacja ze zmiennym rozmiarem bloku.

Pacjenci w obu grupach będą otrzymywać prednizolon w dawce 15 mg raz na dobę i zostaną zrandomizowani w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia steroidami. Sterydy będą zmniejszane zgodnie z krótkim ustalonym protokołem, zaczynając od 15 mg dziennie z powolnym stopniowym zmniejszaniem do 0 w 27. tygodniu.

Kryteria nawrotu lub nawrotu PMR Nawrót lub nawrót będą mierzone zgodnie z adaptacją, opartą na opinii ekspertów, do uzgodnionych kryteriów PMR.

Nawrót / nawrót Ogółem u pacjenta powyżej 3/10 i ogólnie u lekarza powyżej 1/10 oraz Zwiększone stężenie białka C-reaktywnego (CRP) (> 5 mg/l) Nazywa się nawrót, jeśli zaobserwowano go podczas zmniejszania dawki steroidów i nazywa się nawrotem Nawrót, jeśli obserwowano go po odstawieniu sterydów.

Kryteria remisji Ogólne dla pacjenta 3/10 lub mniej i Ogólne dla lekarza 1/10 lub mniej i CRP w normie (< 5 mg/l)

Drugorzędowa miara wyniku PMR-AS Skala PMR-AS (Leeb i Bird) jest złożoną oceną zawierającą następujące elementy: ogólna ocena lekarza, ogólna Pt, CRP, zdolność do unoszenia barków podczas badania oraz czas trwania sztywności porannej w minutach.

To randomizowane badanie kontrolowane (RCT) oceni:

1. Czas do nawrotu i zdolność leflunomidu do oszczędzania sterydów
2. Aktywność choroby PMR, w tym wyniki zgłaszane przez pacjentów
3. Powikłania związane z leczeniem sterydami
4. Bezpieczeństwo i tolerancja leflunomidu

Ten zaślepiony RCT w PMR jest wyjątkowym badaniem obejmującym 5 ośrodków w 4 różnych krajach. Jest to pierwsze badanie, w którym wykorzystano niedawno opracowany konsensus i kryteria wyników w PMR, które zostały opracowane przez multidyscyplinarne grupy, w tym wkład pacjentów. Finansowanie badań nad PMR jest zarówno aktualne, jak i potrzebne, ponieważ ze względu na starzenie się, zwłaszcza w Europie Zachodniej, oczekuje się, że częstość występowania i rozpowszechnienie PMR wzrośnie w nadchodzących latach. W skrócie: Nadszedł czas, aby poważnie potraktować PMR i leczyć pacjentów lekami oszczędzającymi sterydy, aby zapobiegać chorobom współistniejącym, takim jak cukrzyca, nadciśnienie i osteoporoza w starzejącym się społeczeństwie.

Pięć ośrodków (Klinika Reumatologii i Immunologii Uniwersytetu Medycznego w Graz, Klinika Reumatologii, Szpital Południowej Norwegii Trust Kristiansand, Kristiansand, Norwegia, Oddział Reumatologii, Szpital Uniwersytecki Southend, Westcliff-on-sea, Chapel Allerton Hospital i St James's University Hospital Leeds i Uniwersyteckie Centrum Medyczne Groningen) uczestniczące w tym badaniu stworzyły również natychmiastową przychodnię wczesnego dostępu dla pacjentów z PMR.

Będziemy utrzymywać bliski kontakt z pacjentami i ich organizacjami, aby sprawdzać, czy nasze cele są zgodne z ich oczekiwaniami.

Znaczenie i korzyść dla pacjentów będzie inne podejście do PMR na poziomie

• Wczesne rozpoznanie/postawienie odpowiedniej diagnozy
• Rozpoczęcie leczenia oszczędzającego sterydy w odpowiedniej dawce wyjściowej
• Lepsze wyniki i wcześniejsza kontrola PMR z mniejszą liczbą nawrotów i skumulowaną dawką sterydów (korzyść z ścisłej kontroli).

Nasze badanie może przynieść społeczeństwu wymierne korzyści. Staramy się wykazać, że stosunkowo tani lek, jakim jest leflunomid, może poprawić leczenie tych pacjentów z PMR i ograniczyć występowanie nawrotów i działań niepożądanych związanych z GC. Ponieważ leflunomid jest starym i tanim lekiem, firmy farmaceutyczne nie są zainteresowane finansowaniem, dlatego mamy nadzieję, że Holenderskie Stowarzyszenie Artretyzmu sfinansuje nasze badanie.