Behandling med Leflunomid hos pasienter med Polymyalgia Rheumatica (PMRLEFRCT)

I løpet av de siste tiårene har utfallet blitt kraftig forbedret for revmatoid artritt (RA) og spondyloartritt (SpA). Dette står i skarp kontrast til situasjonen for polymyalgia rheumatica (PMR), med en livstidsprevalens på 2,4 % for kvinner og 1,7 % for menn, PMR er den vanligste autoinflammatoriske muskel- og skjelettsykdommen hos voksne ≥50 år. På grunn av befolkningens aldring vil antallet PMR-pasienter sannsynligvis dobles i tiårene som kommer (CBS). Glukokortikoider (GC) er bærebjelken i behandlingen. Det er imidlertid et udekket medisinsk behov for alternativer i behandlingen av PMR da 50 % av pasientene vil få tilbakefall eller ha vanskeligheter med å redusere kortikosteroiddosene. Det er også økende bevissthet om steroidrelatert toksisitet, og i tillegg er langsiktig toksisitet en velkjent bivirkning av glukokortikoider i PMR.

Lavdose metotreksat (< 10 mg per uke) har blitt testet i to blindede randomiserte kontrollstudier og 4 åpne studier og har vist lav til moderat effekt som kortikosteroidsparende middel. Studier på TNF-blokkere ga negative resultater. Effektiviteten av leflunomid har kun blitt påvist overbevisende i case-serier.

Den høye frekvensen av tilbakefall og uønskede hendelser hos steroidbehandlede pasienter indikerer at alternative hjelpemidler er nødvendig.

Det er bevis på at leflunomid kan tjene som steroidsparende middel og at leflunomid kan brukes for å forhindre tilbakefall i den kliniske behandlingen av polymyalgia rheumatica.

Vi vil utføre en randomisert placebokontrollert studie. Kvalifiserte pasienter vil bli tilfeldig tildelt i et forhold på 1:1 som får enten leflunomid 20 mg én gang daglig + glukokortikoider, eller placebo + glukokortikoider.

Primært endepunkt Det klinisk relevante lavere totale antallet tilbakefall hos leflunomidbehandlede PMR-pasienter sammenlignet med placebobehandlede pasienter etter 18 måneder.

Sekundære endepunkter

1. Steroidsparende kapasitet til leflunomid hos pasienter med nylig diagnostisert PMR. Glukokortikoidsparing uttrykkes som en reduksjon av den kumulative glukokortikoiddosen i løpet av de første 2 årene av behandlingen.
2. Mindre tid som trengs for å nå både remisjon på glukokortikoider og glukokortikoidfri remisjon
3. Mindre GC-bivirkninger i leflunomid PMR-pasientgruppe

De første 2 ukene vil pasienter få leflunomid 20 mg annenhver dag for å forhindre tidlig seponering på grunn av bivirkninger. Etter 2 uker vil leflunomid økes til 20 mg per dag.

I tilfelle leflunomid må seponeres på grunn av bivirkninger eller ineffektivitet vil metotreksat bli brukt som redningsbehandling 10 mg per uke åpen, basert på bevis på at 10 mg metotreksat per uke er steroidsparende. Disse pasientene vil bli klassifisert som ikke-respondere.

Randomisering vil bli stratifisert etter alder, kjønn og vekt. Derfor vil blokkert randomisering med variabel blokkstørrelse utføres.

Pasienter i begge grupper vil starte med prednisolon 15 mg én gang daglig og vil bli randomisert innen 2 uker etter oppstart av steroidbehandling. Steroidene vil trappes ned i henhold til en kort fast protokoll som starter med 15 mg daglig med en sakte gradvis nedtrapping til 0 i uke 27.

Kriterier for tilbakefall eller tilbakefall av PMR Tilbakefall eller tilbakefall vil bli målt i henhold til en tilpasning, basert på ekspertuttalelse, til konsensuskriterier for PMR.

Tilbakefall/residiv Pasient globalt høyere enn 3/10 og Lege globalt høyere enn 1/10 og Et økt C reaktivt protein (CRP) (> 5 mg/L) Kalles et tilbakefall hvis det ble observert under steroidnedtrapping, og kalles en Tilbakefall hvis det ble observert etter steroidabstinens.

Kriterier for remisjon Pasient globalt 3/10 eller mindre og Lege globalt 1/10 eller mindre og normal CRP (< 5 mg/L)

Sekundært resultatmål PMR-AS PMR-AS (Leeb og Bird) er en sammensatt skåre med følgende elementer: Lege global, Pt global, CRP, evne til å heve skuldrene ved undersøkelse og varighet av morgenstivhet i minutter.

Denne randomiserte kontrollerte studien (RCT) vil vurdere:

1. Tid til tilbakefall og steroidsparende kapasitet til leflunomid
2. PMR sykdomsaktivitet inkludert pasientrapportert utfall
3. Behandlingsrelaterte komplikasjoner av steroider
4. Sikkerhet og toleranse for leflunomid

Denne blindede RCT i PMR er en unik studie som involverer 5 sentre i 4 forskjellige land. Det er den første studien som bruker de nylig utviklede konsensus- og utfallskriteriene i PMR som ble utviklet av tverrfaglige grupper inkludert pasientinnspill. Det er både betimelig og nødvendig å finansiere en studie i PMR siden på grunn av aldring i spesielt Vest-Europa er forventningen at forekomsten og prevalensen av PMR vil øke i de kommende årene. Kort sagt: Det er på tide å ta PMR på alvor og behandle pasientene med steroidsparende midler for å forhindre komorbiditeter som diabetes, hypertensjon og osteoporose i en aldrende befolkning.

De 5 sentrene (Revmatologisk og immunologisk avdeling, Medical University Graz, Revmatologisk avdeling, Sykehuset Sør-Norge Trust Kristiansand, Kristiansand, Norge, Revmatologisk avdeling, Southend Universitetssykehus, Westcliff-on-sea, Chapel Allerton Hospital og St James's University Hospital Leeds og University Medical Center Groningen) som deltar i denne studien opprettet også en poliklinikk med umiddelbar tidlig tilgang for PMR-pasienter.

Vi vil holde tett kontakt med pasienter og deres organisasjoner for å sjekke om våre mål er i tråd med deres forventninger.

Relevansen og gevinsten for pasientene vil være en annen tilnærming til PMR på nivå med

• Tidlig gjenkjennelse/ stille en passende diagnose
• Start av steroidsparende behandling i tilstrekkelig dose ved baseline
• Bedre resultat og tidligere kontroll av PMR med færre tilbakefall og kumulativ dose av steroider (fordel med tett kontroll).

Vår studie kan gi betydelige fordeler for samfunnet. Vi søker å demonstrere at relativt billige legemidler som leflunomid kan forbedre behandlingen av disse PMR-pasientene og begrense forekomsten av tilbakefall og GC-relaterte bivirkninger. Siden leflunomid er et gammelt og billig medikament som farmasøytiske selskaper ikke er interessert i å finansiere, håper vi derfor at den nederlandske leddgiktforeningen vil finansiere studien vår.