Behandlung mit Leflunomid bei Patienten mit Polymyalgia rheumatica (PMRLEFRCT)

In den letzten Jahrzehnten hat sich das Outcome bei rheumatoider Arthritis (RA) und Spondyloarthritis (SpA) stark verbessert. Dies steht in krassem Gegensatz zur Situation der Polymyalgia rheumatica (PMR), die mit einer Lebenszeitprävalenz von 2,4 % bei Frauen und 1,7 % bei Männern die häufigste autoinflammatorische muskuloskelettale Erkrankung bei Erwachsenen im Alter von ≥ 50 Jahren ist. Aufgrund der Alterung der Bevölkerung wird sich die Zahl der PMR-Patienten in den kommenden Jahrzehnten wahrscheinlich verdoppeln (CBS). Glukokortikoide (GC) sind die Hauptstütze der Behandlung. Es besteht jedoch ein ungedeckter medizinischer Bedarf an Alternativen zur Behandlung von PMR, da 50 % der Patienten einen Rückfall erleiden oder Schwierigkeiten haben, die Kortikosteroiddosen zu reduzieren. Außerdem wächst das Bewusstsein für die Toxizität im Zusammenhang mit Steroiden, und außerdem ist die Langzeittoxizität eine wohlbekannte Nebenwirkung von Glucocorticoiden bei PMR.

Niedrig dosiertes Methotrexat (< 10 mg pro Woche) wurde in zwei verblindeten randomisierten Kontrollstudien und 4 offenen Studien getestet und hat eine geringe bis mäßige Wirksamkeit als kortikosteroidsparendes Mittel gezeigt. Studien zu TNF-Blockern verliefen negativ. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde bisher nur in Fallserien überzeugend nachgewiesen.

Die hohe Rate an Rückfällen und unerwünschten Ereignissen bei mit Steroiden behandelten Patienten weist darauf hin, dass alternative adjuvante Wirkstoffe benötigt werden.

Es gibt Hinweise darauf, dass Leflunomid als steroidsparendes Mittel dienen könnte und dass Leflunomid zur Vorbeugung von Rückfällen bei der klinischen Behandlung von Polymyalgia rheumatica eingesetzt werden kann.

Wir werden eine randomisierte placebokontrollierte Studie durchführen. Geeignete Patienten werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 entweder 20 mg Leflunomid einmal täglich + Glukokortikoide oder Placebo + Glukokortikoide erhalten.

Primärer Endpunkt Die klinisch relevante geringere Gesamtzahl an Schüben bei mit Leflunomid behandelten PMR-Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten nach 18 Monaten.

Sekundäre Endpunkte

1. Steroidsparende Kapazität von Leflunomid bei Patienten mit neu diagnostizierter PMR. Glucocorticoid-Sparing wird als Reduktion der kumulativen Glucocorticoid-Dosis in den ersten 2 Behandlungsjahren ausgedrückt.
2. Es wird weniger Zeit benötigt, um sowohl eine Remission unter Glukokortikoiden als auch eine Glukokortikoid-freie Remission zu erreichen
3. Weniger GC-Nebenwirkungen in der Leflunomid-PMR-Patientengruppe

In den ersten 2 Wochen erhalten die Patienten jeden zweiten Tag 20 mg Leflunomid, um ein vorzeitiges Absetzen des Arzneimittels aufgrund von Nebenwirkungen zu verhindern. Nach 2 Wochen wird die Leflunomid-Dosis auf 20 mg pro Tag erhöht.

Falls Leflunomid aufgrund von Nebenwirkungen oder Unwirksamkeit abgesetzt werden muss, wird Methotrexat als Notfalltherapie 10 mg pro Woche offen angewendet, basierend auf dem Nachweis, dass 10 mg Methotrexat pro Woche steroidsparend ist. Diese Patienten werden als Non-Responder eingestuft.

Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Alter, Geschlecht und Gewicht. Daher wird eine Block-Randomisierung mit variabler Blockgröße durchgeführt.

Patienten in beiden Gruppen werden mit Prednisolon 15 mg einmal täglich begonnen und innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Steroidtherapie randomisiert. Die Steroide werden nach einem kurzen festen Protokoll ausgeschlichen, beginnend mit 15 mg pro Tag mit einer langsamen schrittweisen Ausschleichung bis 0 in Woche 27.

Kriterien für Rückfall oder Wiederauftreten von PMR Rückfall oder Wiederauftreten werden gemäß einer auf Expertenmeinung basierenden Anpassung an Konsenskriterien für PMR gemessen.

Rückfall/Rezidiv Patient global höher als 3/10 und Arzt global höher als 1/10 und ein erhöhtes C-reaktives Protein (CRP) (> 5 mg/l) Rezidiv, wenn es nach Steroidentzug beobachtet wurde.

Kriterien für Remission Patient global 3/10 oder weniger und Arzt global 1/10 oder weniger und A normales CRP (< 5 mg/l)

Sekundäres Ergebnismaß PMR-AS Der PMR-AS (Leeb und Bird) ist ein zusammengesetzter Score mit den folgenden Elementen: Arzt global, Pt global, CRP, Fähigkeit, die Schultern bei der Untersuchung anzuheben, und Dauer der Morgensteifigkeit in Minuten.

Diese randomisierte kontrollierte Studie (RCT) wird Folgendes bewerten:

1. Zeit bis zum Rückfall und steroidsparende Kapazität von Leflunomid
2. Aktivität der PMR-Krankheit, einschließlich vom Patienten gemeldetes Ergebnis
3. Behandlungsbedingte Komplikationen von Steroiden
4. Sicherheit und Verträglichkeit von Leflunomid

Diese verblindete RCT bei PMR ist eine einzigartige Studie, an der 5 Zentren in 4 verschiedenen Ländern beteiligt sind. Es ist die erste Studie, die die kürzlich entwickelten Konsens- und Ergebniskriterien in PMR verwendet, die von multidisziplinären Gruppen unter Einbeziehung von Patienten entwickelt wurden. Es ist sowohl zeitgemäß als auch notwendig, eine Studie über PMR zu finanzieren, da aufgrund der Alterung insbesondere in Westeuropa erwartet wird, dass die Inzidenz und Prävalenz von PMR in den kommenden Jahren zunehmen wird. Kurz gesagt: Es ist an der Zeit, PMR ernst zu nehmen und die Patienten mit steroidsparenden Mitteln zu behandeln, um Komorbiditäten wie Diabetes, Bluthochdruck und Osteoporose in einer alternden Bevölkerung zu verhindern.

Die 5 Zentren (Klinik für Rheumatologie und Immunologie, Medizinische Universität Graz, Klinik für Rheumatologie, Hospital of Southern Norway Trust Kristiansand, Kristiansand, Norwegen, Klinik für Rheumatologie, Southend University Hospital, Westcliff-on-sea, Chapel Allerton Hospital und St. James's Das Universitätskrankenhaus Leeds und das Universitätsklinikum Groningen), die an dieser Studie teilnahmen, richteten außerdem eine Ambulanz für PMR-Patienten mit sofortigem Frühzugang ein.

Wir werden engen Kontakt mit Patienten und ihren Organisationen halten, um zu prüfen, ob unsere Ziele mit ihren Erwartungen übereinstimmen.

Die Relevanz und der Gewinn für Patienten wird ein anderer Ansatz für PMR auf der Ebene von sein

• Früherkennung/Stellen einer geeigneten Diagnose
• Beginn einer steroidsparenden Behandlung in einer angemessenen Dosis zu Studienbeginn
• Besseres Ergebnis und frühere Kontrolle der PMR mit weniger Schüben und kumulativer Dosis von Steroiden (Vorteil einer engmaschigen Kontrolle).

Unsere Studie kann der Gesellschaft einen erheblichen Nutzen bringen. Wir möchten zeigen, dass ein relativ billiges Medikament wie Leflunomid die Behandlung dieser PMR-Patienten verbessern und das Auftreten von Schüben und GC-bedingten Nebenwirkungen begrenzen kann. Da Leflunomid ein altes und billiges Medikament ist, sind die Pharmaunternehmen nicht an einer Finanzierung interessiert, wir hoffen daher, dass die niederländische Arthritis-Vereinigung unsere Studie finanzieren wird.