Trattamento con leflunomide in pazienti con polimialgia reumatica (PMRLEFRCT)

Negli ultimi decenni l'esito è notevolmente migliorato per l'artrite reumatoide (AR) e la spondiloartrite (SpA). Ciò è in netto contrasto con la situazione della polimialgia reumatica (PMR), con una prevalenza una tantum del 2,4% per le donne e dell'1,7% per gli uomini, la PMR è la malattia muscoloscheletrica autoinfiammatoria più comune negli adulti di età ≥50 anni. A causa dell'invecchiamento della popolazione, il numero di pazienti affetti da PMR probabilmente raddoppierà nei decenni a venire (CBS). I glucocorticoidi (GC) sono il cardine del trattamento. Tuttavia, vi è un bisogno medico insoddisfatto di alternative nel trattamento della PMR poiché il 50% dei pazienti ricadrà o avrà difficoltà a ridurre le dosi di corticosteroidi. Inoltre, vi è una crescente consapevolezza della tossicità correlata agli steroidi e, inoltre, la tossicità a lungo termine è un ben noto effetto collaterale dei glucocorticoidi nella PMR.

Il metotrexato a basso dosaggio (<10 mg a settimana) è stato testato in due studi di controllo randomizzati in cieco e in 4 studi in aperto e ha mostrato un'efficacia da bassa a moderata come agente risparmiatore di corticosteroidi. Gli studi sui bloccanti del TNF hanno prodotto risultati negativi. L'efficacia della leflunomide è stata dimostrata in modo convincente solo in serie di casi.

L'alto tasso di recidive e di eventi avversi nei pazienti trattati con steroidi indica che sono necessari agenti adiuvanti alternativi.

Esistono prove che la leflunomide potrebbe servire come agente risparmiatore di steroidi e che la leflunomide può essere utilizzata per prevenire le ricadute nella gestione clinica della polimialgia reumatica.

Eseguiremo uno studio randomizzato controllato con placebo. I pazienti eleggibili saranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere leflunomide 20 mg una volta al giorno + glucocorticoidi o placebo + glucocorticoidi.

Endpoint primario Il numero totale inferiore clinicamente rilevante di recidive nei pazienti con PMR trattati con leflunomide rispetto ai pazienti trattati con placebo a 18 mesi.

Endpoint secondari

1. Capacità di risparmio di steroidi di leflunomide in pazienti con PMR di nuova diagnosi. Il risparmio di glucocorticoidi è espresso come riduzione della dose cumulativa di glucocorticoidi nei primi 2 anni di trattamento.
2. Meno tempo necessario per raggiungere sia la remissione con glucocorticoidi che la remissione senza glucocorticoidi
3. Meno effetti collaterali GC nel gruppo di pazienti con leflunomide PMR

Le prime 2 settimane i pazienti riceveranno leflunomide 20 mg a giorni alterni per prevenire l'interruzione anticipata del farmaco a causa di effetti collaterali. Dopo 2 settimane la leflunomide sarà aumentata a 20 mg al giorno.

Nel caso in cui la leflunomide debba essere interrotta a causa di effetti collaterali o inefficacia, il metotrexato sarà utilizzato come terapia di salvataggio 10 mg a settimana in aperto, sulla base dell'evidenza che 10 mg di metotrexato a settimana risparmia steroidi. Tali pazienti saranno classificati come non-responder.

La randomizzazione sarà stratificata per età, sesso e peso. Pertanto, verrà eseguita la randomizzazione bloccata con dimensione del blocco variabile.

I pazienti di entrambi i gruppi inizieranno con prednisolone 15 mg una volta al giorno e saranno randomizzati entro 2 settimane dall'inizio della terapia steroidea. Gli steroidi saranno ridotti gradualmente secondo un breve protocollo fisso a partire da 15 mg al giorno con una riduzione lenta e graduale fino a 0 nella settimana 27.

Criteri per la recidiva o la ricorrenza della PMR La recidiva o la ricorrenza saranno misurate secondo un adattamento, basato sull'opinione degli esperti, ai criteri di consenso per la PMR.

Recidiva/recidiva Globale del paziente superiore a 3/10 e Globale del medico superiore a 1/10 e Aumento della proteina C reattiva (CRP) (> 5 mg/L) Viene chiamata recidiva se è stata osservata durante la riduzione graduale degli steroidi ed è chiamata Ricorrenza se è stata osservata dopo la sospensione degli steroidi.

Criteri per la remissione Paziente globale 3/10 o meno e Medico globale 1/10 o meno e CRP normale (< 5 mg/L)

Misura dell'outcome secondario PMR-AS Il PMR-AS (Leeb e Bird) è un punteggio composito con i seguenti elementi: Physician global, Pt global, CRP, capacità di sollevare le spalle durante l'esame e durata della rigidità mattutina in minuti.

Questo studio controllato randomizzato (RCT) valuterà:

1. Tempo di ricaduta e capacità di risparmio di steroidi di leflunomide
2. Attività della malattia da PMR incluso l'esito riportato dal paziente
3. Complicanze correlate al trattamento degli steroidi
4. Sicurezza e tollerabilità di leflunomide

Questo RCT in cieco sulla PMR è uno studio unico che coinvolge 5 centri in 4 paesi diversi. È il primo studio a utilizzare i criteri di consenso e di esito recentemente sviluppati nella PMR, sviluppati da gruppi multidisciplinari che includono il contributo dei pazienti. È opportuno e necessario finanziare uno studio sulla PMR poiché, a causa dell'invecchiamento, in particolare nell'Europa occidentale, l'aspettativa è che l'incidenza e la prevalenza della PMR aumentino nei prossimi anni. In breve: è tempo di prendere sul serio la PMR e trattare i pazienti con agenti risparmiatori di steroidi al fine di prevenire comorbilità come diabete, ipertensione e osteoporosi in una popolazione che invecchia.

I 5 centri (Department of Rheumatology and Immunology, Medical University Graz, Department of Rheumatology, Hospital of Southern Norway Trust Kristiansand, Kristiansand, Norway, The Department of Rheumatology, Southend University Hospital, Westcliff-on-sea, Chapel Allerton Hospital e St James's University Hospital Leeds e University Medical Center Groningen) che partecipano a questo studio hanno anche istituito una clinica ambulatoriale ad accesso immediato per i pazienti affetti da PMR.

Manterremo stretti contatti con i pazienti e le loro organizzazioni per verificare se i nostri obiettivi sono in linea con le loro aspettative.

La rilevanza e il guadagno per i pazienti saranno un approccio diverso alla PMR a livello di

• Riconoscere precocemente/fare una diagnosi appropriata
• Iniziare il trattamento con risparmio di steroidi in una dose adeguata al basale
• Risultato migliore e controllo precoce della PMR con meno ricadute e dosi cumulative di steroidi (beneficio del controllo della coscia).

Il nostro studio può fornire benefici sostanziali alla società. Cerchiamo di dimostrare che un farmaco relativamente economico come la leflunomide può migliorare il trattamento di questi pazienti affetti da PMR e limitare l'insorgenza di ricadute e di effetti collaterali correlati al GC. Poiché la leflunomide è un farmaco vecchio ed economico, le aziende farmaceutiche non sono interessate a finanziare, speriamo quindi che l'Associazione olandese per l'artrite finanzi il nostro studio.