Tratamento com leflunomida em pacientes com polimialgia reumática (PMRLEFRCT)

Nas últimas décadas, o resultado melhorou muito para artrite reumatóide (AR) e espondiloartrite (SpA). Isso contrasta fortemente com a situação da polimialgia reumática (PMR), com uma prevalência ao longo da vida de 2,4% para mulheres e 1,7% para homens. A PMR é a doença musculoesquelética autoinflamatória mais comum em adultos com idade ≥50 anos. Devido ao envelhecimento da população, o número de pacientes com PMR provavelmente dobrará nas próximas décadas (CBS). Os glicocorticoides (GC) são a base do tratamento. No entanto, existe uma necessidade médica não atendida de alternativas no tratamento da PMR, pois 50% dos pacientes terão recaída ou terão dificuldade em reduzir as doses de corticosteroides. Além disso, há uma consciência crescente da toxicidade relacionada aos esteróides e, além disso, a toxicidade a longo prazo é um efeito colateral bem conhecido dos glicocorticóides na PMR.

O metotrexato em dose baixa (< 10 mg por semana) foi testado em dois estudos controlados randomizados cegos e em 4 estudos abertos e mostrou eficácia baixa a moderada como agente poupador de corticosteroides. Estudos com bloqueadores de TNF produziram resultados negativos. A eficácia da leflunomida só foi demonstrada de forma convincente em séries de casos.

A alta taxa de recaídas e eventos adversos em pacientes tratados com esteróides indica que agentes adjuvantes alternativos são necessários.

Há evidências de que a leflunomida pode servir como agente poupador de esteróides e que a leflunomida pode ser usada para prevenir recaídas no manejo clínico da polimialgia reumática.

Faremos um estudo randomizado controlado por placebo. Os pacientes elegíveis serão designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 recebendo leflunomida 20 mg uma vez ao dia + glicocorticóides ou placebo + glicocorticóides.

Objetivo primário O menor número total clinicamente relevante de recaídas em pacientes com PMR tratados com leflunomida em comparação com pacientes tratados com placebo em 18 meses.

Pontos de extremidade secundários

1. Capacidade poupadora de esteroides da leflunomida em pacientes com PMR recém-diagnosticada. A economia de glicocorticóides é expressa como uma redução da dose cumulativa de glicocorticóides nos primeiros 2 anos de tratamento.
2. Menos tempo necessário para atingir a remissão com glicocorticóides e a remissão livre de glicocorticóides
3. Menos efeitos colaterais de GC no grupo de pacientes PMR de leflunomida

Nas primeiras 2 semanas, os pacientes receberão leflunomida 20 mg em dias alternados para evitar a retirada precoce do medicamento devido a efeitos colaterais. Após 2 semanas, a leflunomida será aumentada para 20 mg por dia.

Caso a leflunomida tenha que ser interrompida devido a efeitos colaterais ou ineficácia, o metotrexato será usado como terapia de resgate 10 mg por semana em rótulo aberto, com base na evidência de que 10 mg de metotrexato por semana é poupador de esteroides. Esses pacientes serão classificados como não respondedores.

A randomização será estratificada por idade, sexo e peso. Portanto, a randomização de blocos com tamanho de bloco variável será realizada.

Os pacientes de ambos os grupos iniciarão o tratamento com prednisolona 15 mg uma vez ao dia e serão randomizados dentro de 2 semanas após o início da terapia com esteroides. Os esteróides serão reduzidos de acordo com um protocolo fixo curto, começando com 15 mg por dia com uma redução gradual lenta até 0 na semana 27.

Critérios para recaída ou recorrência de PMR A recaída ou recorrência será medida de acordo com uma adaptação, com base na opinião de especialistas, aos critérios de consenso para PMR.

Recaída/recorrência Global do paciente superior a 3/10 e Global do médico superior a 1/10 e Proteína C reativa (PCR) aumentada (> 5 mg/L) Chama-se recaída se foi observada durante a redução gradual de esteroides e é chamada de Recorrência se observada após a retirada do esteroide.

Critérios para remissão Global do paciente 3/10 ou menos e Global do médico 1/10 ou menos e PCR normal (< 5 mg/L)

Medida de desfecho secundário PMR-AS O PMR-AS (Leeb e Bird) é uma pontuação composta com os seguintes itens: Médico global, Pt global, PCR, capacidade de levantar os ombros no exame e duração da rigidez matinal em minutos.

Este estudo randomizado controlado (RCT) avaliará:

1. Tempo de recaída e capacidade poupadora de esteroides da leflunomida
2. Atividade da doença PMR, incluindo resultado relatado pelo paciente
3. Complicações relacionadas ao tratamento de esteróides
4. Segurança e tolerabilidade da leflunomida

Este RCT cego em PMR é um estudo único envolvendo 5 centros em 4 países diferentes. É o primeiro estudo a usar o consenso recentemente desenvolvido e critérios de resultados em PMR que foram desenvolvidos por grupos multidisciplinares, incluindo entrada de pacientes. É oportuno e necessário financiar um estudo sobre PMR, pois devido ao envelhecimento, especialmente na Europa Ocidental, a expectativa é que a incidência e a prevalência de PMR aumentem nos próximos anos. Resumindo: é hora de levar a PMR a sério e tratar os pacientes com agentes poupadores de esteroides para prevenir comorbidades como diabetes, hipertensão e osteoporose em uma população que está envelhecendo.

Os 5 centros (Departamento de Reumatologia e Imunologia, Medical University Graz, Departamento de Reumatologia, Hospital of Southern Norway Trust Kristiansand, Kristiansand, Noruega, Departamento de Reumatologia, Southend University Hospital, Westcliff-on-sea, Chapel Allerton Hospital e St James's University Hospital Leeds e o University Medical Center Groningen) que participaram deste estudo também criaram um ambulatório de acesso imediato e precoce para pacientes com PMR.

Manteremos contato próximo com os pacientes e suas organizações para verificar se nossos objetivos estão de acordo com suas expectativas.

A relevância e ganho para os pacientes será uma abordagem diferente para PMR no nível de

• Reconhecimento precoce/fazer um diagnóstico apropriado
• Iniciar o tratamento poupador de esteróides em uma dose adequada na linha de base
• Melhor resultado e controle mais precoce da PMR com menos recaídas e dosagem cumulativa de esteróides (benefício do controle da coxa).

Nosso estudo pode fornecer benefícios substanciais para a sociedade. Procuramos demonstrar que drogas relativamente baratas como a leflunomida podem melhorar o tratamento desses pacientes com PMR e limitar a ocorrência de recaídas e efeitos colaterais relacionados ao GC. Como a leflunomida é um medicamento antigo e barato que as empresas farmacêuticas não estão interessadas em financiar, esperamos, portanto, que a Associação Holandesa de Artrite financie nosso estudo.