Behandeling met Leflunomide bij patiënten met Polymyalgia Rheumatica (PMRLEFRCT)

In de afgelopen decennia zijn de resultaten sterk verbeterd voor reumatoïde artritis (RA) en spondyloartritis (SpA). Dit staat in schril contrast met de situatie voor polymyalgia reumatica (PMR), met een levenslange prevalentie van 2,4% voor vrouwen en 1,7% voor mannen. PMR is de meest voorkomende auto-inflammatoire musculoskeletale aandoening bij volwassenen van ≥50 jaar. Door de vergrijzing zal het aantal PMR-patiënten de komende decennia waarschijnlijk verdubbelen (CBS). Glucocorticoïden (GC) vormen de steunpilaar van de behandeling. Er is echter een onvervulde medische behoefte aan alternatieven voor de behandeling van PMR, aangezien 50% van de patiënten terugvalt of moeite heeft om de dosis corticosteroïden te verlagen. Ook is er een toenemend bewustzijn van steroïde-gerelateerde toxiciteit en bovendien is toxiciteit op lange termijn een bekende bijwerking van glucocorticoïden bij PMR.

Lage dosis methotrexaat (< 10 mg per week) is getest in twee geblindeerde gerandomiseerde controleonderzoeken en 4 open-label onderzoeken en heeft een lage tot matige werkzaamheid als corticosteroïdsparend middel aangetoond. Studies naar TNF-blokkers leverden negatieve resultaten op. De effectiviteit van leflunomide is alleen overtuigend aangetoond in casusreeksen.

Het hoge aantal recidieven en bijwerkingen bij met steroïden behandelde patiënten geeft aan dat er alternatieve adjuvante middelen nodig zijn.

Er zijn aanwijzingen dat leflunomide zou kunnen dienen als steroïdsparend middel en dat leflunomide kan worden gebruikt om terugvallen in de klinische behandeling van polymyalgia rheumatica te voorkomen.

We zullen een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie uitvoeren. Geschikte patiënten worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 en krijgen ofwel leflunomide 20 mg eenmaal daags + glucocorticoïden, ofwel placebo + glucocorticoïden.

Primair eindpunt Het klinisch relevante lagere totale aantal recidieven bij met leflunomide behandelde PMR-patiënten in vergelijking met met placebo behandelde patiënten na 18 maanden.

Secundaire eindpunten

1. Steroïde sparend vermogen van leflunomide bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde PMR. Glucocorticoïdsparing wordt uitgedrukt als een verlaging van de cumulatieve dosis glucocorticoïden in de eerste 2 jaar van de behandeling.
2. Er is minder tijd nodig om zowel remissie op glucocorticoïden als glucocorticoïdvrije remissie te bereiken
3. Minder GC-bijwerkingen in leflunomide PMR-patiëntengroep

De eerste 2 weken zullen de patiënten om de dag 20 mg leflunomide krijgen om voortijdig staken van het geneesmiddel vanwege bijwerkingen te voorkomen. Na 2 weken wordt leflunomide verhoogd naar 20 mg per dag.

In het geval dat leflunomide moet worden stopgezet vanwege bijwerkingen of ineffectiviteit, zal methotrexaat worden gebruikt als reddingstherapie 10 mg per week open-label, gebaseerd op het bewijs dat 10 mg methotrexaat per week steroïdsparend is. Die patiënten worden geclassificeerd als non-responder.

Randomisatie zal worden gestratificeerd naar leeftijd, geslacht en gewicht. Daarom wordt geblokkeerde randomisatie met variabele blokgrootte uitgevoerd.

Patiënten in beide groepen zullen worden gestart met prednisolon 15 mg eenmaal daags en zullen binnen 2 weken na aanvang van de behandeling met corticosteroïden worden gerandomiseerd. De steroïden worden afgebouwd volgens een kort vast protocol, beginnend met 15 mg per dag met een langzame geleidelijke afbouw tot 0 in week 27.

Criteria voor recidief of recidief van PMR Recidief of recidief zal worden gemeten volgens een aanpassing, gebaseerd op deskundig advies, aan consensuscriteria voor PMR.

Terugval / recidief Patiënt globaal hoger dan 3/10 en Arts globaal hoger dan 1/10 en Een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) (> 5 mg/L) Wordt een recidief genoemd als het werd waargenomen tijdens het afbouwen van steroïden en wordt een Herhaling als het werd waargenomen na ontwenning van steroïden.

Criteria voor remissie Patiënt globaal 3/10 of minder en arts globaal 1/10 of minder en een normale CRP (< 5 mg/l)

Secundaire uitkomstmaat PMR-AS De PMR-AS (Leeb en Bird) is een samengestelde score met de volgende items: Arts globaal, Pt globaal, CRP, vermogen om de schouders op te trekken bij onderzoek en duur van ochtendstijfheid in minuten.

Deze gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) beoordeelt:

1. Tijd tot terugval en steroïde-sparend vermogen van leflunomide
2. PMR-ziekteactiviteit inclusief door de patiënt gerapporteerd resultaat
3. Behandelingsgerelateerde complicaties van steroïden
4. Veiligheid en verdraagbaarheid van leflunomide

Deze geblindeerde RCT bij PMR is een unieke studie waarbij 5 centra in 4 verschillende landen betrokken waren. Het is de eerste studie waarin gebruik wordt gemaakt van de recent ontwikkelde consensus- en uitkomstcriteria bij PMR, die zijn ontwikkeld door multidisciplinaire groepen, inclusief input van patiënten. Het komt op tijd en is nodig om een ​​onderzoek naar PMR te financieren, aangezien de verwachting is dat de incidentie en prevalentie van PMR de komende jaren zal toenemen als gevolg van de vergrijzing in met name West-Europa. Kortom: het is tijd om PMR serieus te nemen en de patiënten te behandelen met steroïde-sparende middelen om comorbiditeiten zoals diabetes, hypertensie en osteoporose in een vergrijzende bevolking te voorkomen.

De 5 centra (afdeling reumatologie en immunologie, medische universiteit Graz, afdeling reumatologie, ziekenhuis van Zuid-Noorwegen Trust Kristiansand, Kristiansand, Noorwegen, afdeling reumatologie, Southend University Hospital, Westcliff-on-sea, Chapel Allerton Hospital en St James's Universitair Ziekenhuis Leeds en het Universitair Medisch Centrum Groningen) die aan dit onderzoek deelnamen, hebben ook een onmiddellijke polikliniek voor vroegtijdige toegang voor PMR-patiënten opgezet.

We houden nauw contact met patiënten en hun organisaties om te controleren of onze doelstellingen in lijn zijn met hun verwachtingen.

De relevantie en winst voor patiënten zal een andere benadering van PMR zijn op het niveau van

• Vroegtijdige herkenning / stellen van een passende diagnose
• Beginnen met een steroïdsparende behandeling in een adequate dosis bij baseline
• Beter resultaat en eerdere controle van PMR met minder recidieven en cumulatieve dosis steroïden (voordeel van dijcontrole).

Ons onderzoek kan de samenleving veel opleveren. We proberen aan te tonen dat een relatief goedkoop medicijn zoals leflunomide de behandeling van deze PMR-patiënten kan verbeteren en het optreden van recidieven en GC-gerelateerde bijwerkingen kan beperken. Aangezien leflunomide een oud en goedkoop medicijn is, zijn de farmaceutische bedrijven niet geïnteresseerd in financiering, daarom hopen we dat de Nederlandse Arthritis Vereniging ons onderzoek financiert.