Tratamiento con leflunomida en pacientes con polimialgia reumática (PMRLEFRCT)

Durante las últimas décadas, el pronóstico ha mejorado mucho para la artritis reumatoide (AR) y la espondiloartritis (SpA). Esto contrasta marcadamente con la situación de la polimialgia reumática (PMR), con una prevalencia de por vida del 2,4% para las mujeres y del 1,7% para los hombres, la PMR es la enfermedad musculoesquelética autoinflamatoria más común en adultos de 50 años o más. Debido al envejecimiento de la población, es probable que el número de pacientes con PMR se duplique en las próximas décadas (CBS). Los glucocorticoides (GC) son la base del tratamiento. Sin embargo, existe una necesidad médica no satisfecha de alternativas en el tratamiento de la PMR, ya que el 50 % de los pacientes recaerá o tendrá dificultades para reducir las dosis de corticosteroides. Además, cada vez hay más conciencia sobre la toxicidad relacionada con los esteroides y, además, la toxicidad a largo plazo es un efecto secundario bien conocido de los glucocorticoides en la PMR.

El metotrexato en dosis bajas (< 10 mg por semana) se probó en dos ensayos controlados aleatorios ciegos y en 4 estudios abiertos y mostró una eficacia de baja a moderada como agente ahorrador de corticosteroides. Los estudios sobre bloqueadores del TNF arrojaron resultados negativos. La eficacia de la leflunomida solo se ha demostrado de manera convincente en series de casos.

La alta tasa de recaídas y eventos adversos en pacientes tratados con esteroides indica que se necesitan agentes adyuvantes alternativos.

Existe evidencia de que la leflunomida podría servir como agente ahorrador de esteroides y que la leflunomida puede usarse para prevenir recaídas en el tratamiento clínico de la polimialgia reumática.

Realizaremos un ensayo aleatorizado controlado con placebo. Los pacientes elegibles serán asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 y recibirán 20 mg de leflunomida una vez al día + glucocorticoides o placebo + glucocorticoides.

Criterio principal de valoración El número total más bajo clínicamente relevante de recaídas en pacientes con PMR tratados con leflunomida en comparación con pacientes tratados con placebo a los 18 meses.

Criterios de valoración secundarios

1. Capacidad ahorradora de esteroides de la leflunomida en pacientes con PMR recién diagnosticada. El ahorro de glucocorticoides se expresa como una reducción de la dosis acumulada de glucocorticoides en los primeros 2 años de tratamiento.
2. Se necesita menos tiempo para alcanzar tanto la remisión con glucocorticoides como la remisión sin glucocorticoides
3. Menos efectos secundarios de GC en el grupo de pacientes con leflunomida PMR

Las primeras 2 semanas, los pacientes recibirán 20 mg de leflunomida en días alternos para evitar la retirada prematura del fármaco debido a los efectos secundarios. Después de 2 semanas, se aumentará la leflunomida a 20 mg por día.

En caso de que se deba suspender la leflunomida debido a efectos secundarios o ineficacia, se usará metotrexato como terapia de rescate, 10 mg por semana de etiqueta abierta, según la evidencia de que 10 mg de metotrexato por semana ahorra esteroides. Esos pacientes serán clasificados como no respondedores.

La aleatorización se estratificará por edad, sexo y peso. Por lo tanto, se realizará una aleatorización por bloques con un tamaño de bloque variable.

Los pacientes de ambos grupos comenzarán con prednisolona 15 mg una vez al día y serán aleatorizados dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la terapia con esteroides. Los esteroides se reducirán de acuerdo con un protocolo fijo corto que comienza con 15 mg al día con una disminución gradual lenta hasta 0 en la semana 27.

Criterios de recaída o recurrencia de PMR La recaída o recurrencia se medirá según una adaptación, basada en la opinión de expertos, de los criterios de consenso para PMR.

Recaída/recurrencia global del paciente superior a 3/10 y global del médico superior a 1/10 y aumento de la proteína C reactiva (PCR) (> 5 mg/L) Se denomina recaída si se observó durante la reducción gradual de esteroides y se denomina Recurrencia si se observó después de la retirada de esteroides.

Criterios para remisión Paciente global 3/10 o menos y Médico global 1/10 o menos y PCR normal (< 5 mg/L)

Medida de resultado secundaria PMR-AS La PMR-AS (Leeb y Bird) es una puntuación compuesta con los siguientes elementos: médico global, Pt global, CRP, capacidad para levantar los hombros en el examen y duración de la rigidez matinal en minutos.

Este ensayo controlado aleatorio (ECA) evaluará:

1. Tiempo hasta la recaída y capacidad ahorradora de esteroides de la leflunomida
2. Actividad de la enfermedad PMR, incluido el resultado informado por el paciente
3. Complicaciones relacionadas con el tratamiento de los esteroides
4. Seguridad y tolerabilidad de la leflunomida

Este RCT ciego en PMR es un estudio único que involucra a 5 centros en 4 países diferentes. Es el primer estudio que utiliza los criterios de consenso y de resultado desarrollados recientemente en PMR que fueron desarrollados por grupos multidisciplinarios que incluyen la participación de los pacientes. Es oportuno y necesario financiar un estudio sobre la PMR, ya que debido al envejecimiento, especialmente en Europa occidental, se espera que la incidencia y la prevalencia de la PMR aumenten en los próximos años. En resumen: es hora de tomarse en serio la PMR y tratar a los pacientes con agentes ahorradores de esteroides para prevenir comorbilidades como diabetes, hipertensión y osteoporosis en una población que envejece.

Los 5 centros (Departamento de Reumatología e Inmunología, Universidad Médica de Graz, Departamento de Reumatología, Hospital of Southern Norway Trust Kristiansand, Kristiansand, Noruega, The Department of Rheumatology, Southend University Hospital, Westcliff-on-sea, Chapel Allerton Hospital y St James's University Hospital Leeds y University Medical Center Groningen) que participan en este estudio también establecieron una clínica ambulatoria de acceso temprano inmediato para pacientes con PMR.

Mantendremos un estrecho contacto con los pacientes y sus organizaciones para comprobar si nuestros objetivos están en línea con sus expectativas.

La relevancia y la ganancia para los pacientes será un enfoque diferente a la PMR en el nivel de

• Reconocimiento temprano/hacer un diagnóstico apropiado
• Iniciar tratamiento ahorrador de esteroides en una dosis adecuada al inicio del estudio
• Mejor resultado y control más temprano de la PMR con menos recaídas y dosis acumulada de esteroides (beneficio del control de muslos).

Nuestro estudio puede proporcionar un beneficio sustancial a la sociedad. Buscamos demostrar que un fármaco relativamente barato como la leflunomida puede mejorar el tratamiento de estos pacientes con PMR y limitar la aparición de recaídas y efectos secundarios relacionados con la GC. Dado que la leflunomida es un fármaco antiguo y barato, las compañías farmacéuticas no están interesadas en financiarlo, por lo que esperamos que la Asociación Holandesa de Artritis financie nuestro estudio.