Rituximab, Idelalisib og Venetoclax ved recidiverende/refraktær CLL/SLL (RIVe-CLL/SLL)

Inklusionskriterier:

Alder ≥ 18 år. Recidiverende eller refraktær B-celle CLL eller biopsi-bevist SLL. Behandling påkrævet efter efterforskerens mening

Skal have haft mindst én standardbehandling med et regime, der indeholder mindst én af følgende midler/klasser af midler; og skal, hvor det er specificeret, også opfylde kriterierne for behandlingsvarighed, progression og/eller tilbagefald for den pågældende klasse af agens:

• Fludarabin
• En alkylator (f.eks. chlorambucil, bendamustin)
• En BTK-hæmmer (f.eks. ibrutinib, acalabrutinib); og skal have progredieret eller recidiverende > 6 måneder efter sidste BTK-hæmmerbehandling
• Et anti-CD20 monoklonalt antistof (fx rituximab, obinutuzumab)

• En BCL-2-familieproteinhæmmer (f.eks. venetoclax, navitoclax); og

  • hvis bedste respons er < CR med BCL-2-familien proteinhæmmerbehandling
  • skal have haft ≥ 1 års behandling med BCL-2-familien proteinhæmmere; og
  • skal have udviklet sig > 6 måneder efter sidste BCL-2-familie proteinhæmmer behandling
  • hvis bedste respons er CR med BCL-2-familien proteinhæmmerbehandling
  • skal have fået tilbagefald ≥ 1 år efter sidste BCL-2-familie proteinhæmmer behandling
• En PI3K-hæmmer (f.eks. idelalisib, duvelisib, TGR-1202, copanlisib, buparlisib); og skal have udviklet sig eller fået tilbagefald > 6 måneder efter sidste behandling med PI3K-hæmmeren (BEMÆRK AT DETTE KRITERIUM IKKE ER GÆLDENDE FOR 2. TRIN REGISTRERING)

Forudgående allogen stamcelletransplantation tilladt, forudsat at følgende kriterier er opfyldt:

• ≥ 12 måneder er gået siden allogen transplantation
• Ingen nuværende eller tidligere tegn på graft-versus-host-sygdom
• Intet aktuelt krav til immunsuppressiv terapi. Tidligere autolog stamcelletransplantation tilladt, forudsat at der er gået ≥ 6 måneder siden autolog transplantation.

Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0, 1 eller 2

Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som følger:

• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/mm3 (uden støtte fra granulocytkolonistimulerende faktorer)
• Blodplader ≥ 50.000/mm3 (ikke transfunderet)
• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL

Tilstrækkelig koagulation, nyre- og leverfunktion som følger:

• aPTT og PT ≤ 1,2 × øvre normalgrænse (ULN) for laboratoriet
• Beregnet kreatininclearance ≥ 50 mL/min som beregnet ved standard Cockcroft-Gault-ligningen ved brug af alder, faktisk vægt, kreatinin og køn
• AST og ALT ≤ 1,5 × ULN for laboratoriet
• Bilirubin ≤ 1,5 × ULN for laboratoriet. For en kvinde i den fødedygtige alder (WCBP), en negativ serumgraviditetstest udført inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

Bemærk: Postmenopausal er defineret som en af ​​følgende:

• Alder ≥ 60 år
• Alder < 60 år og amenoréisk i mindst 1 år med follikelstimulerende hormon (FSH) og plasma østradiol niveauer i postmenopausalt område
• Bilateral oophorektomi WCBP og mandlige patienter skal acceptere at bruge en medicinsk accepteret form for prævention under undersøgelsesbehandlingens varighed og i mindst 1 måned efter afslutning af venetoclax og/eller idelalisib eller 12 måneder efter rituximab, alt efter hvad der indtræffer senere.

Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

En patient, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, er ikke berettiget til at deltage i undersøgelsen:

Kendt histologisk transformation fra CLL/SLL til et aggressivt lymfom (dvs. Richters transformation).

Kendt historie med lægemiddelinduceret pneumonitis Historie med inflammatorisk tarmsygdom. Involvering af centralnervesystemet Klinisk signifikant infektion, herunder aktiv hepatitis B eller hepatitis C, der kræver aktiv behandling, eller aktiv CMV-infektion Kendt human immundefekt virus (HIV) seropositivitet. * Bemærk: HIV-test er ikke påkrævet.

Vaccination inden for 4 uger før påbegyndelse af rituximab *Bemærk: Gennemgå vaccinationsstatus. Patienter bør, hvis det er muligt, ajourføres med alle immuniseringer i overensstemmelse med gældende retningslinjer for immunisering mindst 4 uger før påbegyndelse af rituximab.•Igangværende krav om warfarin (på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner, der kan øge eksponeringen af ​​warfarin og deraf følgende komplikationer).

Har modtaget noget af følgende inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:(BEMÆRK AT DETTE KRITERIUM IKKE ER GÆLDENDE FOR 2. TRIN REGISTRERING)

• Anti-kræft terapi
• Undersøgelsesterapi Er ikke genvundet til ≤ grad 1 toksicitet(er) fra tidligere behandling, bortset fra kroniske resterende toksiciteter, som efter investigator ikke er klinisk relevante i betragtning af de kendte sikkerheds-/toksicitetsprofiler for undersøgelsesregimet (f.eks. alopeci). (BEMÆRK AT DETTE KRITERIUM IKKE ER GÆLDENDE TIL 2. TRIN REGISTRERING) Er ikke kommet sig til ≤ grad 1 toksicitet(er) fra idelalisib og rituximab, bortset fra kroniske resterende toksiciteter, som efter investigators mening ikke er klinisk relevante i betragtning af den kendte sikkerhed /toksicitetsprofiler for undersøgelsesregimet (f.eks. alopeci). (BEMÆRK AT DETTE KRITERIUM IKKE ER GÆLDENDE FOR 1. TRIN REGISTRERING)

Igangværende eller planlagt behandling med et af følgende:

• Steroidterapi til anti-neoplastisk hensigt
• Stærk eller moderat CYP3A-hæmmer eller inducer og/eller et snævert terapeutisk følsomt substrat
• P-gp-hæmmer eller snævert-terapeutisk følsomt P-gp-substrat. Hvis nogle af disse midler er blevet brugt, skal patienterne være fri for dem i ≥ 1 uge før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

Forudgående intolerance over for en hvilken som helst komponent i undersøgelsesregimen, som efter investigatorens mening ville udelukke undersøgelsesbehandling.

En kardiovaskulær invaliditetsstatus for New York Heart Association klasse ≥ II Diagnose eller behandling for en anden malignitet inden for 1 år efter undersøgelsesregistrering, med undtagelse af fuldstændig resektion af basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden, enhver in situ malignitet eller lav -risiko for prostatacancer efter helbredende terapi Aktiv leversygdom bortset fra lymfoid involvering, inflammatorisk tarmsygdom eller Crohns sygdom Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker enteral administrationsvej.

Udviser tegn på andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til:

• Ukontrolleret infektion (viral, bakteriel eller svampe)
• Grad 3 eller højere neutropen feber inden for 1 uge før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling Aktive autoimmune cytopenier (i 2 eller flere uger), inklusive autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) og idiopatisk trombocytopenisk purpura.

Graviditet eller amning Medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der efter investigatorens mening kan øge patientens risiko, forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller hindre evaluering af undersøgelsesresultater