Rituximab, idelalisib a venetoclax u relabující/refrakterní CLL/SLL (RIVe-CLL/SLL)

Kritéria pro zařazení:

Věk ≥ 18 let. Recidivující nebo refrakterní B-buněčná CLL nebo biopsií prokázaná SLL. Léčba požadovaná podle názoru zkoušejícího

Musí mít alespoň jednu standardní léčbu s režimem obsahujícím alespoň jednu z následujících látek/tříd látek; a kde je specifikováno, musí také splňovat kritéria trvání léčby, progrese a/nebo relapsu pro tuto třídu látek:

• fludarabin
• Alkylátor (např. chlorambucil, bendamustin)
• BTK inhibitor (např. ibrutinib, acalabrutinib); a musí progredovat nebo relabovat > 6 měsíců po poslední léčbě inhibitorem BTK
• Monoklonální protilátka anti-CD20 (např. rituximab, obinutuzumab)

• Inhibitor proteinu rodiny BCL-2 (např. venetoclax, navitoclax); a

  • pokud je nejlepší odpověď < CR při léčbě inhibitory BCL-2 rodiny proteinů
  • musí mít ≥ 1 rok léčbu inhibitory proteinů rodiny BCL-2; a
  • musí progredovat > 6 měsíců po poslední léčbě inhibitorem proteinu rodiny BCL-2
  • pokud je nejlepší odpovědí CR s léčbou inhibitory proteinů rodiny BCL-2
  • musí mít relaps ≥ 1 rok po poslední léčbě inhibitorem proteinu rodiny BCL-2
• PI3K inhibitor (např. idelalisib, duvelisib, TGR-1202, copanlisib, buparlisib); a musí progredovat nebo relabovat > 6 měsíců po poslední léčbě inhibitorem PI3K (POZNÁMKA, ŽE TOTO KRITÉRIUM SE NEVZTAHUJE NA REGISTRACI 2. KROKU)

Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk je povolena za předpokladu, že jsou splněna následující kritéria:

• Od alogenní transplantace uplynulo ≥ 12 měsíců
• Žádný současný nebo předchozí důkaz choroby štěpu proti hostiteli
• V současnosti není potřeba imunosupresivní terapie Předchozí transplantace autologních kmenových buněk je povolena za předpokladu, že od autologní transplantace uplynulo ≥ 6 měsíců.

Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0, 1 nebo 2

Adekvátní funkce kostní dřeně je následující:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3 (bez podpory faktorů stimulujících kolonie granulocytů)
• Krevní destičky ≥ 50 000/mm3 (bez transfuze)
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

Přiměřená koagulace, funkce ledvin a jater:

• aPTT a PT ≤ 1,2 × horní hranice normálu (ULN) pro laboratoř
• Vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min vypočtená pomocí standardní Cockcroft-Gaultovy rovnice s použitím věku, skutečné hmotnosti, kreatininu a pohlaví
• AST a ALT ≤ 1,5 × ULN pro laboratoř
• Bilirubin ≤ 1,5 × ULN pro laboratoř. U ženy ve fertilním věku (WCBP) negativní sérový těhotenský test provedený do 7 dnů před zahájením studijní léčby.

Poznámka: Postmenopauza je definována jako kterákoli z následujících:

• Věk ≥ 60 let
• Věk < 60 let a amenorea alespoň 1 rok s folikuly stimulujícím hormonem (FSH) a plazmatickými hladinami estradiolu v postmenopauzálním rozmezí
• Pacienti s bilaterální ooforektomií WCBP a muži musí souhlasit s používáním lékařsky uznávané formy antikoncepce po dobu trvání studijní léčby a alespoň 1 měsíc po dokončení venetoklaxu a/nebo idelalisibu nebo 12 měsíců po rituximabu, podle toho, co nastane později.

Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Pacient, který splňuje kterékoli z následujících kritérií vyloučení, se nemůže zúčastnit studie:

Známá histologická transformace z CLL/SLL na agresivní lymfom (tj. Richterova transformace).

Známá anamnéza polékové pneumonitidy Anamnéza zánětlivého onemocnění střev. Postižení centrálního nervového systému Klinicky významná infekce včetně aktivní hepatitidy B nebo hepatitidy C vyžadující aktivní léčbu nebo aktivní CMV infekce Známá séropozitivita viru lidské imunodeficience (HIV). * Poznámka: Testování na HIV není vyžadováno.

Očkování do 4 týdnů před zahájením rituximabu *Poznámka: Zkontrolujte stav očkování. Pokud je to možné, pacienti by měli být informováni o všech imunizacích v souladu se současnými směrnicemi pro imunizaci alespoň 4 týdny před zahájením rituximabu. požadavek na warfarin (kvůli potenciálním lékovým interakcím, které mohou zvýšit expozici warfarinu a následné komplikace).

Během 14 dnů před zahájením studijní léčby obdržel některý z následujících léků: (POZNÁMKA, ŽE TOTO KRITÉRIUM SE NEVZTAHUJE NA REGISTRACI 2. KROKU)

• Protinádorová terapie
• Zkoumaná terapie Po předchozí léčbě nedošlo k úpravě toxicity(í) ≤ 1. stupně, s výjimkou chronické reziduální toxicity, která podle názoru zkoušejícího není klinicky relevantní vzhledem ke známým profilům bezpečnosti/toxicity studijního režimu (např. alopecie). (UPOZORŇUJEME, ŽE TOTO KRITÉRIUM SE NEVZTAHUJE NA REGISTRACI 2. KROKU) Neobnovila se toxicita(y) ≤ stupně 1 z idelalisibu a rituximabu, s výjimkou chronické reziduální toxicity, která podle názoru zkoušejícího není klinicky relevantní vzhledem ke známé bezpečnosti /profily toxicity studijního režimu (např. alopecie). (UPOZORŇUJEME, ŽE TOTO KRITÉRIUM SE NEVZTAHUJE NA REGISTRACI V 1. KROKU)

Probíhající nebo plánovaná léčba některým z následujících:

• Steroidní terapie pro antineoplastický záměr
• Silný nebo středně silný inhibitor nebo induktor CYP3A a/nebo úzce terapeutický citlivý substrát
• Inhibitor P-gp nebo úzce terapeuticky citlivý substrát P-gp Pokud byly použity některé z těchto látek, pacienti je musí vysadit ≥ 1 týden před zahájením studijní léčby.

Předchozí nesnášenlivost jakékoli složky studijního režimu, která by podle názoru zkoušejícího bránila studijní léčbě.

Stav kardiovaskulárního postižení třídy ≥ II podle New York Heart Association Diagnóza nebo léčba jiné malignity do 1 roku od registrace do studie, s výjimkou kompletní resekce bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, jakékoli malignity in situ nebo nízké - rizikový karcinom prostaty po kurativní terapii Aktivní onemocnění jater jiné než postižení lymfatických uzlin, zánětlivé onemocnění střev nebo Crohnova choroba Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání.

Vykazuje důkazy o dalších klinicky významných nekontrolovaných stavech, včetně, ale bez omezení na:

• Nekontrolovaná infekce (virová, bakteriální nebo plísňová)
• Neutropenická horečka 3. nebo vyššího stupně během 1 týdne před zahájením studijní léčby Aktivní autoimunitní cytopenie (po dobu 2 nebo více týdnů), včetně autoimunitní hemolytické anémie (AIHA) a idiopatické trombocytopenické purpury.

Těhotenství nebo kojení Zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který podle názoru zkoušejícího může zvyšovat pacientovo riziko, narušovat účast pacienta ve studii nebo bránit hodnocení výsledků studie