Rituximab, Idelalisib en Venetoclax bij recidiverende/refractaire CLL/SLL (RIVe-CLL/SLL)

Inclusiecriteria:

Leeftijd ≥ 18 jaar. Recidiverende of refractaire B-cel CLL of door biopsie bewezen SLL. Behandeling vereist volgens de onderzoeker

Moet ten minste één standaardbehandeling hebben gehad met een regime dat ten minste één van de volgende middelen/klassen van middelen bevat; en, indien gespecificeerd, ook moet voldoen aan de criteria voor behandelingsduur, progressie en/of terugval voor die klasse van agentia:

• fludarabine
• Een alkylator (bijv. chloorambucil, bendamustine)
• Een BTK-remmer (bijv. ibrutinib, acalabrutinib); en moet > 6 maanden na de laatste behandeling met een BTK-remmer progressie of recidief hebben
• Een anti-CD20 monoklonaal antilichaam (bijv. rituximab, obinutuzumab)

• Een BCL-2-familie eiwitremmer (bijv. venetoclax, navitoclax); En

  • als de beste respons < CR is met behandeling met eiwitremmers uit de BCL-2-familie
  • moet ≥ 1 jaar BCL-2-familie eiwitremmerbehandeling hebben gehad; En
  • moet > 6 maanden gevorderd zijn na de laatste BCL-2-familie eiwitremmerbehandeling
  • als de beste respons CR is met BCL-2-familie eiwitremmerbehandeling
  • moet ≥ 1 jaar na de laatste BCL-2-familie-eiwitremmerbehandeling een recidief hebben gehad
• Een PI3K-remmer (bijv. idelalisib, duvelisib, TGR-1202, copanlisib, buparlisib); en moet > 6 maanden na de laatste behandeling met de PI3K-remmer progressie of recidief hebben gehad (LET OP: DIT CRITERIUM IS NIET VAN TOEPASSING OP REGISTRATIE IN DE 2E STAP)

Eerdere allogene stamceltransplantatie is toegestaan, mits aan de volgende criteria wordt voldaan:

• Er zijn ≥ 12 maanden verstreken sinds de allogene transplantatie
• Geen huidig ​​of eerder bewijs van graft-versus-hostziekte
• Momenteel geen vereiste voor immunosuppressieve therapie Voorafgaande autologe stamceltransplantatie toegestaan ​​op voorwaarde dat er ≥ 6 maanden zijn verstreken sinds de autologe transplantatie.

Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van 0, 1 of 2

Adequate beenmergfunctie als volgt:

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/mm3 (zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factoren)
• Bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3 (niet-getransfundeerd)
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl

Adequate stolling, nier- en leverfunctie als volgt:

• aPTT en PT ≤ 1,2 × bovengrens van normaal (ULN) voor het laboratorium
• Berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min zoals berekend met de standaard Cockcroft-Gault-vergelijking op basis van leeftijd, werkelijk gewicht, creatinine en geslacht
• AST en ALT ≤ 1,5 × ULN voor het laboratorium
• Bilirubine ≤ 1,5 × ULN voor het laboratorium. Voor een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WCBP), een negatieve serumzwangerschapstest uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

Opmerking: Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als een van de volgende:

• Leeftijd ≥ 60 jaar
• Leeftijd < 60 jaar en amenorroe gedurende ten minste 1 jaar met follikelstimulerend hormoon (FSH) en plasma-oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik
• Bilaterale ovariëctomie WCBP en mannelijke patiënten moeten ermee instemmen een medisch aanvaarde vorm van anticonceptie te gebruiken voor de duur van de studiebehandeling en gedurende ten minste 1 maand na voltooiing van venetoclax en/of idelalisib of 12 maanden na rituximab, afhankelijk van wat later plaatsvindt.

Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

Een patiënt die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoet, komt niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

Bekende histologische transformatie van CLL/SLL naar een agressief lymfoom (dwz transformatie van Richter).

Bekende voorgeschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis Voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel Klinisch significante infectie waaronder actieve hepatitis B of hepatitis C die actieve behandeling vereist, of actieve CMV-infectie Bekende seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). * Let op: HIV-testen is niet vereist.

Vaccinatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van rituximab *Opmerking: controleer de vaccinatiestatus. Patiënten moeten, indien mogelijk, ten minste 4 weken voorafgaand aan het starten met rituximab op de hoogte worden gebracht van alle immunisaties in overeenstemming met de huidige immunisatierichtlijnen. behoefte aan warfarine (vanwege mogelijke interacties tussen geneesmiddelen die de blootstelling aan warfarine en de daaruit voortvloeiende complicaties kunnen verhogen).

Heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een van de volgende zaken ontvangen:

• Behandeling tegen kanker
• Onderzoekstherapie Is niet hersteld tot ≤ graad 1 toxiciteit(en) van eerdere therapie, met uitzondering van chronische resterende toxiciteiten die naar de mening van de onderzoeker niet klinisch relevant zijn gezien de bekende veiligheids-/toxiciteitsprofielen van het onderzoeksregime (bijv. alopecia). (MERK OP DAT DIT CRITERIUM NIET VAN TOEPASSING IS OP REGISTRATIE IN DE 2E STAP) Is niet hersteld tot ≤ graad 1 toxiciteit(en) van idelalisib en rituximab, behalve voor chronische residuele toxiciteiten die naar de mening van de onderzoeker niet klinisch relevant zijn gezien de bekende veiligheid /toxiciteitsprofielen van het onderzoeksregime (bijv. alopecia). (LET OP DAT DIT CRITERIUM NIET VAN TOEPASSING IS OP REGISTRATIE IN DE EERSTE STAP)

Lopende of geplande behandeling met een van de volgende:

• Steroïdetherapie voor antineoplastische intentie
• Sterke of matige CYP3A-remmer of -inductor en/of een smal therapeutisch gevoelig substraat
• P-gp-remmer of smal-therapeutisch gevoelig P-gp-substraat Als een van deze middelen is gebruikt, moeten patiënten er ≥ 1 week voor aanvang van de onderzoeksbehandeling van af zijn.

Eerdere intolerantie voor een onderdeel van het onderzoeksregime dat, naar de mening van de onderzoeker, de onderzoeksbehandeling zou uitsluiten.

Een cardiovasculaire invaliditeitsstatus van New York Heart Association klasse ≥ II Diagnose of behandeling van een andere maligniteit binnen 1 jaar na onderzoeksregistratie, met uitzondering van volledige resectie van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, elke in situ maligniteit, of laag -risico op prostaatkanker na curatieve therapie Actieve leverziekte anders dan lymfoïde betrokkenheid, inflammatoire darmziekte of de ziekte van Crohn Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die enterale toediening verhindert.

Toont bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en), waaronder, maar niet beperkt tot:

• Ongecontroleerde infectie (viraal, bacterieel of schimmel)
• Graad 3 of hoger neutropene koorts binnen 1 week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling Actieve auto-immune cytopenieën (gedurende 2 of meer weken), waaronder auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) en idiopathische trombocytopenische purpura.

Zwangerschap of borstvoeding Medische, psychische of sociale aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico van de patiënt kan verhogen, de deelname van de patiënt aan het onderzoek kan belemmeren of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kan belemmeren