Rituximab, Idelalisib og Venetoclax ved tilbakefall/refraktær CLL/SLL (RIVe-CLL/SLL)

Inklusjonskriterier:

Alder ≥ 18 år. Tilbakefallende eller refraktær B-celle CLL eller biopsi-påvist SLL. Behandling nødvendig etter utrederens mening

Må ha hatt minst én standardbehandling med et regime som inneholder minst én av følgende midler/klasser av midler; og der det er spesifisert, må de også oppfylle behandlingsvarighet, progresjon og/eller tilbakefallskriteriene for den klassen av agens:

• Fludarabin
• En alkylator (f.eks. klorambucil, bendamustin)
• En BTK-hemmer (f.eks. ibrutinib, acalabrutinib); og må ha progrediert eller fått tilbakefall > 6 måneder etter siste behandling med BTK-hemmer
• Et anti-CD20 monoklonalt antistoff (f.eks. rituximab, obinutuzumab)

• En BCL-2-familie proteinhemmer (f.eks. venetoclax, navitoclax); og

  • hvis beste respons er < CR med BCL-2-familien proteinhemmerbehandling
  • må ha hatt ≥ 1 års behandling med BCL-2-familien proteinhemmere; og
  • må ha utviklet seg > 6 måneder etter siste BCL-2-familie proteinhemmerbehandling
  • hvis beste respons er CR med BCL-2-familien proteinhemmerbehandling
  • må ha fått tilbakefall ≥ 1 år etter siste behandling med BCL-2-familien proteinhemmer
• En PI3K-hemmer (f.eks. idelalisib, duvelisib, TGR-1202, copanlisib, buparlisib); og må ha progrediert eller fått tilbakefall > 6 måneder etter siste behandling med PI3K-hemmeren (MERK AT DETTE KRITERIET IKKE GJELDER FOR 2. TRINNS REGISTRERING)

Tidligere allogen stamcelletransplantasjon tillatt forutsatt at følgende kriterier er oppfylt:

• ≥ 12 måneder har gått siden allogen transplantasjon
• Ingen nåværende eller tidligere bevis på graft-versus-host-sykdom
• Ingen gjeldende krav til immunsuppressiv behandling. Tidligere autolog stamcelletransplantasjon tillatt forutsatt at det har gått ≥ 6 måneder siden autolog transplantasjon.

Eastern Cooperative Oncology Groups ytelsesstatus på 0, 1 eller 2

Tilstrekkelig benmargsfunksjon som følger:

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3 (uten støtte fra granulocyttkolonistimulerende faktorer)
• Blodplater ≥ 50 000/mm3 (utransfundert)
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

Tilstrekkelig koagulasjon, nyre- og leverfunksjon som følger:

• aPTT og PT ≤ 1,2 × øvre normalgrense (ULN) for laboratoriet
• Beregnet kreatininclearance ≥ 50 mL/min som beregnet av standard Cockcroft-Gault-ligningen ved bruk av alder, faktisk vekt, kreatinin og kjønn
• AST og ALT ≤ 1,5 × ULN for laboratoriet
• Bilirubin ≤ 1,5 × ULN for laboratoriet. For en kvinne i fertil alder (WCBP), en negativ serumgraviditetstest utført innen 7 dager før oppstart av studiebehandling.

Merk: Postmenopausal er definert som ett av følgende:

• Alder ≥ 60 år
• Alder < 60 år og amenoréisk i minst 1 år med follikkelstimulerende hormon (FSH) og plasma østradiolnivåer i postmenopausal rekkevidde
• Bilateral ooforektomi WCBP og mannlige pasienter må godta å bruke en medisinsk akseptert form for prevensjon under studiebehandlingen og i minst 1 måned etter fullføring av venetoclax og/eller idelalisib eller 12 måneder etter rituximab, avhengig av hva som inntreffer senere.

Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

En pasient som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier er ikke kvalifisert til å delta i studien:

Kjent histologisk transformasjon fra CLL/SLL til et aggressivt lymfom (dvs. Richters transformasjon).

Kjent historie med medikamentindusert pneumonitt Historie med inflammatorisk tarmsykdom. Sentralnervesysteminvolvering Klinisk signifikant infeksjon inkludert aktiv hepatitt B eller hepatitt C som krever aktiv behandling, eller aktiv CMV-infeksjon Kjent humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet. * Merk: HIV-testing er ikke nødvendig.

Vaksinasjon innen 4 uker før oppstart av rituximab *Merk: Gjennomgå vaksinasjonsstatus. Pasienter bør, hvis mulig, oppdateres med alle vaksinasjoner i samsvar med gjeldende immuniseringsretningslinjer minst 4 uker før oppstart av rituximab.•Pågående krav til warfarin (på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner som kan øke eksponeringen av warfarin og påfølgende komplikasjoner).

Har mottatt noe av følgende innen 14 dager før oppstart av studiebehandling:(MERK AT DETTE KRITERIET IKKE GJELDER FOR 2.-TRINNS REGISTRERING)

• Anti-kreft terapi
• Utredningsterapi Har ikke kommet seg til ≤ grad 1 toksisitet(er) fra tidligere behandling, bortsett fra kroniske gjenværende toksisiteter som etter utforskerens oppfatning ikke er klinisk relevante gitt de kjente sikkerhets-/toksisitetsprofilene til studieregimet (f.eks. alopecia). (MERK AT DETTE KRITERIET IKKE GJELDER FOR 2. TRINN REGISTRERING) Har ikke kommet seg til ≤ grad 1 toksisitet(er) fra idelalisib og rituximab, bortsett fra kroniske resttoksisiteter som etter utforskerens mening ikke er klinisk relevante gitt den kjente sikkerheten. /toksisitetsprofiler for studieregimet (f.eks. alopecia). (MERK AT DETTE KRITERIET IKKE GJELDER FOR 1. TRINN REGISTRERING)

Pågående eller planlagt behandling med noen av følgende:

• Steroidterapi for anti-neoplastisk hensikt
• Sterk eller moderat CYP3A-hemmer eller induktor, og/eller et smalt-terapeutisk sensitivt substrat
• P-gp-hemmer eller smalt-terapeutisk sensitivt P-gp-substrat. Hvis noen av disse midlene har blitt brukt, må pasienter være fri for dem i ≥ 1 uke før oppstart av studiebehandling.

Tidligere intoleranse mot enhver komponent i studieregimet som etter utforskerens oppfatning ville utelukke studiebehandling.

En kardiovaskulær funksjonshemmingsstatus for New York Heart Association klasse ≥ II Diagnose eller behandling for en annen malignitet innen 1 år etter studieregistrering, med unntak av fullstendig reseksjon av basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, enhver in situ malignitet eller lav -risiko for prostatakreft etter kurativ terapi Aktiv leversykdom annet enn lymfoid involvering, inflammatorisk tarmsykdom eller Crohns sykdom Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei.

Viser bevis på andre klinisk signifikante ukontrollerte tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til:

• Ukontrollert infeksjon (viral, bakteriell eller sopp)
• Grad 3 eller høyere nøytropen feber innen 1 uke før oppstart av studiebehandling Aktive autoimmune cytopenier (i 2 eller flere uker), inkludert autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) og idiopatisk trombocytopenisk purpura.

Graviditet eller amming Medisinsk, psykologisk eller sosial tilstand som etter etterforskerens mening kan øke pasientens risiko, forstyrre pasientens deltakelse i studien eller hindre evaluering av studieresultater