Rituximabe, Idelalisibe e Venetoclax em LLC/SLL recidivante/refratária (RIVe-CLL/SLL)

Critério de inclusão:

Idade ≥ 18 anos. LLC de células B recidivante ou refratária ou SLL comprovada por biópsia. Tratamento necessário na opinião do investigador

Deve ter feito pelo menos um tratamento padrão com um regime contendo pelo menos um dos seguintes agentes/classes de agentes; e quando especificado, também deve atender aos critérios de duração, progressão e/ou recaída do tratamento para essa classe de agente:

• Fludarabina
• Um alquilador (por exemplo, clorambucil, bendamustina)
• Um inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe, acalabrutinibe); e deve ter progredido ou recaído > 6 meses após o último tratamento com inibidor de BTK
• Um anticorpo monoclonal anti-CD20 (por exemplo, rituximabe, obinutuzumabe)

• Um inibidor de proteína da família BCL-2 (por exemplo, venetoclax, navitoclax); e

  • se a melhor resposta for < CR com tratamento com inibidores de proteína da família BCL-2
  • deve ter tido ≥ 1 ano de tratamento com inibidores de proteína da família BCL-2; e
  • deve ter progredido > 6 meses após o último tratamento com inibidor de proteína da família BCL-2
  • se a melhor resposta for RC com tratamento com inibidores de proteína da família BCL-2
  • deve ter recaído ≥ 1 ano após o último tratamento com inibidores de proteína da família BCL-2
• Um inibidor de PI3K (por exemplo, idelalisib, duvelisib, TGR-1202, copanlisib, buparlisib); e deve ter progredido ou recaído > 6 meses após o último tratamento com o inibidor de PI3K (OBSERVE QUE ESTE CRITÉRIO NÃO É APLICÁVEL AO REGISTRO DE 2ª ETAPA)

O transplante alogênico prévio de células-tronco é permitido desde que os seguintes critérios sejam atendidos:

• ≥ 12 meses se passaram desde o transplante alogênico
• Nenhuma evidência atual ou anterior de doença do enxerto contra o hospedeiro
• Não há necessidade atual de terapia imunossupressora Transplante autólogo de células-tronco permitido desde que ≥ 6 meses tenham se passado desde o transplante autólogo.

Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2

Função adequada da medula óssea da seguinte forma:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm3 (sem suporte de fatores estimuladores de colônias de granulócitos)
• Plaquetas ≥ 50.000/mm3 (não transfundidas)
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

Coagulação adequada, função renal e hepática como segue:

• aPTT e PT ≤ 1,2 × limite superior do normal (LSN) para o laboratório
• Depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min, calculada pela equação padrão de Cockcroft-Gault usando idade, peso real, creatinina e sexo
• AST e ALT ≤ 1,5 × LSN para o laboratório
• Bilirrubina ≤ 1,5 × LSN para o laboratório. Para uma mulher com potencial para engravidar (WCBP), um teste de gravidez sérico negativo realizado dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo.

Nota: A pós-menopausa é definida como qualquer uma das seguintes:

• Idade ≥ 60 anos
• Idade < 60 anos e amenorréica por pelo menos 1 ano com hormônio folículo-estimulante (FSH) e níveis plasmáticos de estradiol na faixa pós-menopausa
• Ooforectomia bilateral WCBP e pacientes do sexo masculino devem concordar em usar uma forma de controle de natalidade clinicamente aceita durante o tratamento do estudo e por pelo menos 1 mês após a conclusão do venetoclax e/ou idelalisibe ou 12 meses após o rituximabe, o que ocorrer mais tarde.

Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

Um paciente que atenda a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não é elegível para participar do estudo:

Transformação histológica conhecida de CLL/SLL para um linfoma agressivo (isto é, transformação de Richter).

História conhecida de pneumonite induzida por drogas História de doença inflamatória intestinal. Envolvimento do sistema nervoso central Infecção clinicamente significativa, incluindo hepatite B ou hepatite C ativa que requer tratamento ativo, ou infecção ativa por CMV Soropositividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). * Nota: o teste de HIV não é necessário.

Vacinação dentro de 4 semanas antes do início do rituximabe *Nota: Revise o estado de vacinação. Os pacientes devem, se possível, ser atualizados com todas as imunizações de acordo com as diretrizes de imunização atuais pelo menos 4 semanas antes de iniciar o rituximabe. •Em andamento necessidade de varfarina (devido a possíveis interações medicamentosas que podem aumentar a exposição à varfarina e as complicações subsequentes).

Recebeu qualquer um dos seguintes dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo: (OBSERVE QUE ESTE CRITÉRIO NÃO É APLICÁVEL AO REGISTRO DE 2ª ETAPA)

• Terapia anticancerígena
• Terapia experimental Não recuperou para toxicidade ≤ grau 1 da terapia anterior, exceto para toxicidades residuais crônicas que, na opinião do investigador, não são clinicamente relevantes dados os perfis de segurança/toxicidade conhecidos do regime de estudo (por exemplo, alopecia). (OBSERVE QUE ESTE CRITÉRIO NÃO É APLICÁVEL AO REGISTRO DE 2ª ETAPA) Não recuperou para ≤ toxicidade de grau 1 de idelalisibe e rituximabe, exceto para toxicidades residuais crônicas que, na opinião do investigador, não são clinicamente relevantes devido à segurança conhecida / perfis de toxicidade do regime de estudo (por exemplo, alopecia). (OBSERVE QUE ESTE CRITÉRIO NÃO SE APLICÁVEL AO 1º PASSO DE INSCRIÇÃO)

Tratamento contínuo ou planejado com qualquer um dos seguintes:

• Terapia com esteroides para intenção antineoplásica
• Inibidor ou indutor forte ou moderado do CYP3A e/ou um substrato sensível à terapêutica estreita
• Inibidor da P-gp ou substrato da P-gp com sensibilidade terapêutica estreita Se qualquer um desses agentes tiver sido usado, os pacientes devem ficar sem eles por ≥ 1 semana antes do início do tratamento do estudo.

Intolerância prévia a qualquer componente do regime do estudo que, na opinião do investigador, impediria o tratamento do estudo.

Um estado de incapacidade cardiovascular de Classe ≥ II da New York Heart Association Diagnóstico ou tratamento para outra malignidade dentro de 1 ano do registro do estudo, com exceção da ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, qualquer malignidade in situ ou baixa -risco de câncer de próstata após terapia curativa Doença hepática ativa diferente do envolvimento linfoide, doença inflamatória intestinal ou doença de Crohn, síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via de administração enteral.

Exibe evidência de outra(s) condição(ões) não controlada(s) clinicamente significativa(s), incluindo, entre outros:

• Infecção descontrolada (viral, bacteriana ou fúngica)
• Febre neutropênica de grau 3 ou superior dentro de 1 semana antes do início do tratamento do estudo Citopenias autoimunes ativas (por 2 ou mais semanas), incluindo anemia hemolítica autoimune (AIHA) e púrpura trombocitopênica idiopática.

Gravidez ou amamentação Condição médica, psicológica ou social que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco do paciente, interferir na participação do paciente no estudo ou dificultar a avaliação dos resultados do estudo