Rytuksymab, idelalizyb i wenetoklaks w nawrotowej/opornej na leczenie CLL/SLL (RIVe-CLL/SLL)

Kryteria przyjęcia:

Wiek ≥ 18 lat. Nawracająca lub oporna CLL z komórek B lub SLL potwierdzona biopsją. Leczenie wymagane w opinii badacza

Musi mieć co najmniej jedno standardowe leczenie ze schematem zawierającym co najmniej jeden z następujących środków/klas środków; i tam, gdzie określono, muszą również spełniać kryteria dotyczące czasu trwania leczenia, progresji i/lub nawrotu dla tej klasy leków:

• Fludarabina
• Alkilator (np. chlorambucyl, bendamustyna)
• Inhibitor BTK (np. ibrutynib, acalabrutynib); i musi mieć progresję lub nawrót > 6 miesięcy po ostatnim leczeniu inhibitorem BTK
• Przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (np. rytuksymab, obinutuzumab)

• Inhibitor białka z rodziny BCL-2 (np. wenetoklaks, nawitoklaks); I

  • jeśli najlepsza odpowiedź wynosi < CR z leczeniem inhibitorem białek z rodziny BCL-2
  • musiał przejść ≥ 1 rok leczenia inhibitorami białek z rodziny BCL-2; I
  • progresja musiała nastąpić > 6 miesięcy po ostatnim leczeniu inhibitorem białka z rodziny BCL-2
  • jeśli najlepszą odpowiedzią jest CR z leczeniem inhibitorem białek z rodziny BCL-2
  • nawrót choroby musiał nastąpić po upływie ≥ 1 roku od ostatniego leczenia inhibitorami białek z rodziny BCL-2
• Inhibitor PI3K (np. idelalisib, duvelisib, TGR-1202, copanlisib, buparlisib); i musi mieć progresję lub nawrót > 6 miesięcy po ostatnim leczeniu inhibitorem PI3K (UWAGA, ŻE NINIEJSZE KRYTERIUM NIE DOTYCZY REJESTRACJI DRUGIEGO ETAPU)

Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych jest dozwolony pod warunkiem spełnienia następujących kryteriów:

• ≥ 12 miesięcy minęło od przeszczepu allogenicznego
• Brak aktualnych lub wcześniejszych dowodów na chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi
• Obecnie nie ma wymogu leczenia immunosupresyjnego Dozwolony jest wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych, pod warunkiem, że od autologicznego przeszczepu upłynęło ≥ 6 miesięcy.

Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0, 1 lub 2

Odpowiednia funkcja szpiku kostnego w następujący sposób:

• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm3 (bez wsparcia czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów)
• Płytki krwi ≥ 50 000/mm3 (nieprzetoczone)
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl

Odpowiednie krzepnięcie, czynność nerek i wątroby w następujący sposób:

• aPTT i PT ≤ 1,2 × górna granica normy (GGN) dla laboratorium
• Obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min obliczony za pomocą standardowego równania Cockcrofta-Gaulta na podstawie wieku, rzeczywistej masy ciała, kreatyniny i płci
• AST i ALT ≤ 1,5 × GGN dla laboratorium
• Bilirubina ≤ 1,5 × GGN dla laboratorium. W przypadku kobiety w wieku rozrodczym (WCBP) ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przeprowadzonego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Uwaga: Okres pomenopauzalny definiuje się jako którykolwiek z poniższych:

• Wiek ≥ 60 lat
• Wiek < 60 lat i brak miesiączki przez co najmniej 1 rok ze stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) i estradiolu w osoczu w zakresie pomenopauzalnym
• Obustronne wycięcie jajników WCBP i pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanej formy antykoncepcji przez czas trwania badanego leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu wenetoklaksu i/lub idelalizybu lub 12 miesięcy po rytuksymabie, w zależności od tego, co nastąpi później.

Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

Pacjent, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia, nie może wziąć udziału w badaniu:

Znana transformacja histologiczna z CLL/SLL do agresywnego chłoniaka (tj. transformacja Richtera).

Znana historia polekowego zapalenia płuc. Historia choroby zapalnej jelit. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego Klinicznie istotne zakażenie, w tym czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C wymagające aktywnego leczenia, lub czynne zakażenie CMV Znana seropozytywność wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV). * Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany.

Szczepienie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem *Uwaga: należy sprawdzić status szczepień. Pacjentów należy, jeśli to możliwe, poinformować o wszystkich szczepieniach zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem.•W toku zapotrzebowanie na warfarynę (ze względu na potencjalne interakcje lekowe, które mogą zwiększać ekspozycję na warfarynę i wynikające z tego powikłania).

Otrzymał którekolwiek z poniższych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:(UWAGA, ŻE NINIEJSZE KRYTERIUM NIE MA ZASTOSOWANIA DO REJESTRACJI DRUGIEGO ETAPU)

• Terapia przeciwnowotworowa
• Terapia badawcza Nie powróciła do toksyczności ≤ stopnia 1 z wcześniejszej terapii, z wyjątkiem przewlekłej toksyczności resztkowej, która zdaniem badacza nie ma znaczenia klinicznego, biorąc pod uwagę znane profile bezpieczeństwa/toksyczności badanego schematu (np. łysienie). (NALEŻY ZWRÓCIĆ UWAGĘ, ŻE NINIEJSZE KRYTERIUM NIE MAJĄ ZASTOSOWANIA DO REJESTRACJI DRUGIEGO ETAPU) Toksyczność idelalizybu i rytuksymabu nie zmniejszyła się do stopnia ≤ 1, z wyjątkiem przewlekłej toksyczności resztkowej, która w opinii badacza nie ma znaczenia klinicznego, biorąc pod uwagę znane bezpieczeństwo / profile toksyczności schematu badania (np. łysienie). (ZWRÓĆ UWAGĘ, ŻE NINIEJSZE KRYTERIUM NIE MA ZASTOSOWANIA DO REJESTRACJI PIERWSZEGO KROKU)

Trwające lub planowane leczenie jednym z poniższych:

• Terapia sterydowa w intencji przeciwnowotworowej
• Silny lub umiarkowany inhibitor lub induktor CYP3A i/lub wrażliwy substrat o wąskim zakresie terapeutycznym
• Inhibitor P-gp lub wrażliwy substrat P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym Jeśli którykolwiek z tych leków był stosowany, pacjenci muszą być od nich odstawieni przez ≥ 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia badanego leku.

Wcześniejsza nietolerancja jakiegokolwiek składnika schematu badania, która w opinii badacza wykluczałaby badane leczenie.

Stan niepełnosprawności sercowo-naczyniowej klasy ≥ II według New York Heart Association Rozpoznanie lub leczenie innego nowotworu złośliwego w ciągu 1 roku od rejestracji do badania, z wyjątkiem całkowitej resekcji raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, dowolnego nowotworu złośliwego in situ lub niskokomórkowego -ryzyka raka gruczołu krokowego po terapii leczniczej Aktywna choroba wątroby inna niż zajęcie układu limfatycznego, choroba zapalna jelit lub choroba Leśniowskiego-Crohna Zespół złego wchłaniania lub inny stan wykluczający podanie dojelitowej drogi podania.

Wykazuje dowody na inne klinicznie istotne niekontrolowane stany, w tym między innymi:

• Niekontrolowana infekcja (wirusowa, bakteryjna lub grzybicza)
• Gorączka neutropeniczna stopnia 3. lub wyższego w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania Aktywna cytopenia autoimmunologiczna (utrzymująca się przez co najmniej 2 tygodnie), w tym autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (AIHA) i idiopatyczna plamica małopłytkowa.

Ciąża lub karmienie piersią Stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który w opinii badacza może zwiększać ryzyko pacjenta, zakłócać udział pacjenta w badaniu lub utrudniać ocenę wyników badania