Rituximab, Idelalisib et Venetoclax dans la LLC/SLL récidivante/réfractaire (RIVe-CLL/SLL)

Critère d'intégration:

Âge ≥ 18 ans. LLC récidivante ou réfractaire à cellules B ou SLL prouvée par biopsie. Traitement requis de l'avis de l'investigateur

Doit avoir eu au moins un traitement standard avec un régime contenant au moins un des agents/classes d'agents suivants ; et, le cas échéant, doit également répondre aux critères de durée, de progression et/ou de rechute du traitement pour cette classe d'agent :

• Fludarabine
• Un alkylant (p. ex., chlorambucil, bendamustine)
• Un inhibiteur de BTK (par exemple, ibrutinib, acalabrutinib) ; et doit avoir progressé ou rechuté > 6 mois après le dernier traitement par inhibiteur de la BTK
• Un anticorps monoclonal anti-CD20 (p. ex., rituximab, obinutuzumab)

• Un inhibiteur de la protéine de la famille BCL-2 (par exemple, le vénétoclax, le navitoclax) ; et

  • si la meilleure réponse est < RC avec un traitement par inhibiteur de la protéine de la famille BCL-2
  • doit avoir eu ≥ 1 an de traitement par inhibiteur de la protéine de la famille BCL-2 ; et
  • doit avoir progressé > 6 mois après le dernier traitement par inhibiteur de la protéine de la famille BCL-2
  • si la meilleure réponse est une RC avec un traitement par inhibiteur de la protéine de la famille BCL-2
  • doit avoir rechuté ≥ 1 an après le dernier traitement par inhibiteur de la protéine de la famille BCL-2
• Un inhibiteur de PI3K (p. ex., idélalisib, duvelisib, TGR-1202, copanlisib, buparlisib) ; et doit avoir progressé ou rechuté > 6 mois après le dernier traitement avec l'inhibiteur de PI3K (NOTEZ QUE CE CRITÈRE N'EST PAS APPLICABLE À L'ENREGISTREMENT EN 2ÈME ÉTAPE)

Une allogreffe antérieure de cellules souches est autorisée à condition que les critères suivants soient remplis :

• ≥ 12 mois se sont écoulés depuis la greffe allogénique
• Aucune preuve actuelle ou antérieure de maladie du greffon contre l'hôte
• Aucune exigence actuelle de traitement immunosuppresseur Une greffe autologue de cellules souches antérieure est autorisée à condition que ≥ 6 mois se soient écoulés depuis la greffe autologue.

Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2

Fonction adéquate de la moelle osseuse comme suit :

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3 (sans prise en charge des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes)
• Plaquettes ≥ 50 000/mm3 (non transfusées)
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL

Coagulation adéquate, fonction rénale et hépatique comme suit :

• aPTT et PT ≤ 1,2 × limite supérieure de la normale (LSN) pour le laboratoire
• Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min, telle que calculée par l'équation standard de Cockcroft-Gault en utilisant l'âge, le poids réel, la créatinine et le sexe
• AST et ALT ≤ 1,5 × LSN pour le laboratoire
• Bilirubine ≤ 1,5 × LSN pour le laboratoire. Pour une femme en âge de procréer (WCBP), un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.

Remarque : La post-ménopause est définie comme l'une des situations suivantes :

• Âge ≥ 60 ans
• Âge < 60 ans et aménorrhée depuis au moins 1 an avec des taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'œstradiol plasmatique dans la plage post-ménopausique
• Ovariectomie bilatérale WCBP et les patients masculins doivent accepter d'utiliser une forme de contraception médicalement acceptée pendant la durée du traitement à l'étude et pendant au moins 1 mois après la fin du vénétoclax et/ou de l'idélalisib ou 12 mois après le rituximab, selon la dernière éventualité.

Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

Un patient qui répond à l'un des critères d'exclusion suivants n'est pas éligible pour participer à l'étude :

Transformation histologique connue de la LLC/SLL en un lymphome agressif (c'est-à-dire la transformation de Richter).

Antécédents connus de pneumopathie d'origine médicamenteuse Antécédents de maladie intestinale inflammatoire. Atteinte du système nerveux central Infection cliniquement significative, y compris hépatite B ou hépatite C active nécessitant un traitement actif, ou infection à CMV active Séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). * Remarque : le test de dépistage du VIH n'est pas obligatoire.

Vaccination dans les 4 semaines précédant le début du rituximab * Remarque : vérifiez le statut vaccinal. Les patients doivent, si possible, être mis à jour de toutes leurs vaccinations conformément aux directives de vaccination en vigueur au moins 4 semaines avant de commencer le rituximab.•En cours besoin de warfarine (en raison d'interactions médicamenteuses potentielles qui peuvent augmenter l'exposition à la warfarine et les complications qui en découlent).

A reçu l'un des éléments suivants dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude : (NOTEZ QUE CE CRITÈRE N'EST PAS APPLICABLE À L'ENREGISTREMENT À LA 2ÈME ÉTAPE)

• Thérapie anticancéreuse
• Traitement expérimental N'a pas récupéré à une ou des toxicités de grade ≤ 1 d'un traitement antérieur, à l'exception des toxicités résiduelles chroniques qui, de l'avis de l'investigateur, ne sont pas cliniquement pertinentes compte tenu des profils de sécurité/toxicité connus du schéma thérapeutique à l'étude (par exemple, alopécie). (VEUILLEZ NOTER QUE CE CRITÈRE N'EST PAS APPLICABLE À L'ENREGISTREMENT DE LA 2ÈME ÉTAPE) N'a pas récupéré une ou plusieurs toxicités de grade ≤ 1 de l'idélalisib et du rituximab, à l'exception des toxicités résiduelles chroniques qui, de l'avis de l'investigateur, ne sont pas cliniquement pertinentes compte tenu de l'innocuité connue /profils de toxicité du régime à l'étude (par exemple, alopécie). (NOTEZ QUE CE CRITÈRE N'EST PAS APPLICABLE À L'INSCRIPTION À LA 1ÈRE ÉTAPE)

Traitement en cours ou prévu avec l'un des éléments suivants :

• Thérapie stéroïdienne à visée anti-néoplasique
• Inhibiteur ou inducteur puissant ou modéré du CYP3A et/ou substrat sensible thérapeutique étroit
• Inhibiteur de la P-gp ou substrat de la P-gp sensible à la thérapie étroite Si l'un de ces agents a été utilisé, les patients doivent s'en passer pendant ≥ 1 semaine avant le début du traitement à l'étude.

Intolérance antérieure à tout composant du schéma thérapeutique à l'étude qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le traitement à l'étude.

Un statut d'invalidité cardiovasculaire de classe ≥ II de la New York Heart Association Diagnostic ou traitement d'une autre tumeur maligne dans l'année suivant l'inscription à l'étude, à l'exception de la résection complète d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde de la peau, de toute tumeur maligne in situ ou d'une faible -risque de cancer de la prostate après traitement curatif Maladie hépatique active autre que l'atteinte lymphoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin ou la maladie de Crohn Syndrome de malabsorption ou autre affection qui exclut la voie entérale d'administration.

Présente des preuves d'autres conditions non contrôlées cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter :

• Infection non contrôlée (virale, bactérienne ou fongique)
• Fièvre neutropénique de grade 3 ou plus dans la semaine précédant le début du traitement à l'étude. Cytopénies auto-immunes actives (pendant 2 semaines ou plus), y compris l'anémie hémolytique auto-immune (AIHA) et le purpura thrombocytopénique idiopathique.

Grossesse ou allaitement Condition médicale, psychologique ou sociale qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque du patient, interférer avec la participation du patient à l'étude ou entraver l'évaluation des résultats de l'étude