Rituximab, Idelalisib e Venetoclax nella LLC/SLL recidivante/refrattaria (RIVe-CLL/SLL)

Criterio di inclusione:

Età ≥ 18 anni. LLC a cellule B recidivante o refrattaria o LLC provata da biopsia. Trattamento richiesto secondo il parere dello sperimentatore

Deve aver avuto almeno un trattamento standard con un regime contenente almeno uno dei seguenti agenti/classi di agenti; e, ove specificato, deve anche soddisfare i criteri di durata del trattamento, progressione e/o recidiva per quella classe di agenti:

• Fludarabina
• Un alchilante (p. es., clorambucile, bendamustina)
• Un inibitore di BTK (p. es., ibrutinib, acalabrutinib); e deve essere progredito o recidivato > 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con un inibitore di BTK
• Un anticorpo monoclonale anti-CD20 (p. es., rituximab, obinutuzumab)

• Un inibitore della proteina della famiglia BCL-2 (p. es., venetoclax, navitoclax); E

  • se la migliore risposta è < CR con il trattamento con un inibitore della proteina della famiglia BCL-2
  • deve aver avuto ≥ 1 anno di trattamento con inibitori proteici della famiglia BCL-2; E
  • deve essere progredito > 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con un inibitore proteico della famiglia BCL-2
  • se la migliore risposta è la CR con il trattamento con un inibitore della proteina della famiglia BCL-2
  • deve aver avuto una recidiva ≥ 1 anno dopo l'ultimo trattamento con un inibitore della proteina della famiglia BCL-2
• Un inibitore PI3K (p. es., idelalisib, duvelisib, TGR-1202, copanlisib, buparlisib); e deve essere progredito o recidivato > 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con l'inibitore PI3K (NOTA CHE QUESTO CRITERIO NON È APPLICABILE ALLA REGISTRAZIONE DEL 2° FASE)

Pregresso trapianto di cellule staminali allogeniche consentito a condizione che siano soddisfatti i seguenti criteri:

• Sono trascorsi ≥ 12 mesi dal trapianto allogenico
• Nessuna evidenza attuale o precedente di malattia del trapianto contro l'ospite
• Nessun requisito attuale per la terapia immunosoppressiva Precedente trapianto autologo di cellule staminali consentito a condizione che siano trascorsi ≥ 6 mesi dal trapianto autologo.

Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0, 1 o 2

Adeguata funzionalità del midollo osseo come segue:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm3 (senza supporto di fattori stimolanti le colonie di granulociti)
• Piastrine ≥ 50.000/mm3 (non trasfuse)
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL

Adeguata coagulazione, funzione renale ed epatica come segue:

• aPTT e PT ≤ 1,2 × limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio
• Clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min come calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault standard utilizzando età, peso effettivo, creatinina e sesso
• AST e ALT ≤ 1,5 × ULN per il laboratorio
• Bilirubina ≤ 1,5 × ULN per il laboratorio. Per una donna in età fertile (WCBP), un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

Nota: la postmenopausa è definita come una delle seguenti condizioni:

• Età ≥ 60 anni
• Età < 60 anni e amenorrea da almeno 1 anno con livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) e di estradiolo plasmatico nel range postmenopausale
• Ovariectomia bilaterale WCBP e pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una forma di controllo delle nascite accettata dal punto di vista medico per la durata del trattamento in studio e per almeno 1 mese dopo il completamento di venetoclax e/o idelalisib o 12 mesi dopo rituximab, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo.

Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

Un paziente che soddisfi uno dei seguenti criteri di esclusione non è idoneo a partecipare allo studio:

Trasformazione istologica nota da CLL/SLL a linfoma aggressivo (cioè trasformazione di Richter).

Storia nota di polmonite indotta da farmaci Storia di malattia infiammatoria intestinale. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale Infezione clinicamente significativa inclusa epatite B attiva o epatite C che richiede un trattamento attivo o infezione attiva da CMV Sieropositività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). * Nota: il test HIV non è richiesto.

Vaccinazione entro 4 settimane prima dell'inizio del rituximab *Nota: rivedere lo stato della vaccinazione. I pazienti dovrebbero, se possibile, essere aggiornati con tutte le vaccinazioni in accordo con le attuali linee guida sull'immunizzazione almeno 4 settimane prima di iniziare il rituximab.•In corso necessità di warfarin (a causa di potenziali interazioni farmaco-farmaco che possono aumentare l'esposizione al warfarin e le conseguenti complicanze).

Ha ricevuto uno dei seguenti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio: (NOTA CHE QUESTO CRITERIO NON È APPLICABILE ALLA REGISTRAZIONE DEL 2° FASE)

• Terapia antitumorale
• Terapia sperimentale Non è tornato a tossicità(i) ≤ grado 1 dalla terapia precedente, ad eccezione delle tossicità croniche residue che secondo l'opinione dello sperimentatore non sono clinicamente rilevanti dati i profili noti di sicurezza/tossicità del regime in studio (ad es. alopecia). (NOTA CHE QUESTO CRITERIO NON È APPLICABILE ALLA REGISTRAZIONE DELLA SECONDA FASE) Non è tornato a tossicità di grado ≤ 1 da idelalisib e rituximab, ad eccezione delle tossicità croniche residue che, a parere dello sperimentatore, non sono clinicamente rilevanti data la sicurezza nota /profili di tossicità del regime in studio (ad es. alopecia). (NOTA CHE QUESTO CRITERIO NON È APPLICABILE ALLA REGISTRAZIONE 1ST-STEP)

Trattamento in corso o programmato con uno dei seguenti:

• Terapia steroidea ad intento antineoplastico
• Inibitore o induttore forte o moderato del CYP3A e/o un substrato sensibile alla stretta terapia
• Inibitore della P-gp o substrato della P-gp strettamente sensibile alla terapia Se è stato utilizzato uno qualsiasi di questi agenti, i pazienti devono sospenderne l'assunzione per ≥ 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio.

Precedente intolleranza a qualsiasi componente del regime in studio che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe il trattamento in studio.

Uno stato di disabilità cardiovascolare di classe New York Heart Association ≥ II Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno entro 1 anno dalla registrazione allo studio, ad eccezione della resezione completa del carcinoma a cellule basali o del carcinoma a cellule squamose della pelle, qualsiasi tumore maligno in situ o bassa -rischio di cancro alla prostata dopo terapia curativa Malattia epatica attiva diversa dall'interessamento linfoide, malattia infiammatoria intestinale o morbo di Crohn Sindrome da malassorbimento o altra condizione che precluda la via di somministrazione enterale.

Mostra evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative tra cui, ma non limitate a:

• Infezione incontrollata (virale, batterica o fungina)
• Febbre neutropenica di grado 3 o superiore entro 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio Citopenia autoimmune attiva (per 2 o più settimane), inclusa anemia emolitica autoimmune (AIHA) e porpora trombocitopenica idiopatica.

Gravidanza o allattamento Condizione medica, psicologica o sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può aumentare il rischio del paziente, interferire con la partecipazione del paziente allo studio o ostacolare la valutazione dei risultati dello studio