Rituximab, idelalisib y venetoclax en LLC/SLL en recaída/refractaria (RIVe-CLL/SLL)

Criterios de inclusión:

Edad ≥ 18 años de edad. LLC de células B en recaída o refractaria o SLL comprobada por biopsia. Tratamiento requerido a juicio del investigador

Debe haber recibido al menos un tratamiento estándar con un régimen que contenga al menos uno de los siguientes agentes/clases de agentes; y cuando se especifique, también debe cumplir con los criterios de duración del tratamiento, progresión y/o recaída para esa clase de agente:

• fludarabina
• Un alquilante (p. ej., clorambucilo, bendamustina)
• Un inhibidor de BTK (p. ej., ibrutinib, acalabrutinib); y debe haber progresado o recaído > 6 meses después del último tratamiento con inhibidores de BTK
• Un anticuerpo monoclonal anti-CD20 (p. ej., rituximab, obinutuzumab)

• Un inhibidor de proteínas de la familia BCL-2 (p. ej., venetoclax, navitoclax); y

  • si la mejor respuesta es < RC con tratamiento con inhibidores de proteínas de la familia BCL-2
  • debe haber recibido ≥ 1 año de tratamiento con un inhibidor de la proteína de la familia BCL-2; y
  • debe haber progresado > 6 meses después del último tratamiento con un inhibidor de proteínas de la familia BCL-2
  • si la mejor respuesta es RC con tratamiento con inhibidores de proteínas de la familia BCL-2
  • debe haber recaído ≥ 1 año después del último tratamiento con un inhibidor de proteínas de la familia BCL-2
• Un inhibidor de PI3K (p. ej., idelalisib, duvelisib, TGR-1202, copanlisib, buparlisib); y debe haber progresado o recaído > 6 meses después del último tratamiento con el inhibidor de PI3K (TENGA EN CUENTA QUE ESTE CRITERIO NO ES APLICABLE AL REGISTRO DEL 2DO PASO)

Se permite el trasplante alogénico previo de células madre siempre que se cumplan los siguientes criterios:

• han transcurrido ≥ 12 meses desde el trasplante alogénico
• Sin evidencia actual o previa de enfermedad de injerto contra huésped
• Sin necesidad actual de terapia inmunosupresora Se permite el trasplante autólogo previo de células madre siempre que hayan transcurrido ≥ 6 meses desde el trasplante autólogo.

Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 o 2

Función adecuada de la médula ósea de la siguiente manera:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3 (sin apoyo de factores estimulantes de colonias de granulocitos)
• Plaquetas ≥ 50.000/mm3 (no transfundidas)
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

Coagulación adecuada, función renal y hepática de la siguiente manera:

• aPTT y PT ≤ 1,2 × límite superior normal (ULN) para el laboratorio
• Depuración de creatinina calculada ≥ 50 ml/min calculada mediante la ecuación estándar de Cockcroft-Gault utilizando la edad, el peso real, la creatinina y el sexo
• AST y ALT ≤ 1,5 × ULN para el laboratorio
• Bilirrubina ≤ 1,5 × ULN para el laboratorio. Para una mujer en edad fértil (WCBP), una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Nota: Posmenopáusica se define como cualquiera de los siguientes:

• Edad ≥ 60 años
• Edad < 60 años y amenorreica durante al menos 1 año con hormona estimulante del folículo (FSH) y niveles plasmáticos de estradiol en el rango posmenopáusico
• La ooforectomía bilateral WCBP y los pacientes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptado durante la duración del tratamiento del estudio y durante al menos 1 mes después de completar venetoclax y/o idelalisib o 12 meses después de rituximab, lo que ocurra más tarde.

Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

Un paciente que cumpla cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no es elegible para participar en el estudio:

Transformación histológica conocida de CLL/SLL a un linfoma agresivo (es decir, transformación de Richter).

Antecedentes conocidos de neumonitis inducida por fármacos. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal. Compromiso del sistema nervioso central Infección clínicamente significativa que incluye hepatitis B activa o hepatitis C que requiere tratamiento activo, o infección activa por CMV Seropositividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). * Nota: No se requiere prueba de VIH.

Vacunación dentro de las 4 semanas previas al inicio de rituximab *Nota: Revise el estado de vacunación. Si es posible, los pacientes deben estar al día con todas las vacunas de acuerdo con las pautas de vacunación actuales al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con rituximab.•En curso requerimiento de warfarina (debido a posibles interacciones farmacológicas que pueden aumentar la exposición a la warfarina y las complicaciones consiguientes).

Ha recibido alguno de los siguientes dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio: (TENGA EN CUENTA QUE ESTE CRITERIO NO SE APLICA AL REGISTRO DEL 2.° PASO)

• Terapia contra el cáncer
• Terapia en investigación No se ha recuperado a ≤ grado 1 de toxicidad(es) de la terapia previa, excepto por toxicidades residuales crónicas que, en opinión del investigador, no son clínicamente relevantes dados los perfiles conocidos de seguridad/toxicidad del régimen del estudio (p. ej., alopecia). (TENGA EN CUENTA QUE ESTE CRITERIO NO ES APLICABLE AL REGISTRO DE 2.º PASO) No se ha recuperado a ≤ grado 1 de toxicidad(es) de idelalisib y rituximab, excepto por toxicidades crónicas residuales que, en opinión del investigador, no son clínicamente relevantes dada la seguridad conocida /perfiles de toxicidad del régimen de estudio (p. ej., alopecia). (TENGA EN CUENTA QUE ESTE CRITERIO NO ES APLICABLE AL REGISTRO DE 1ER PASO)

Tratamiento en curso o planificado con cualquiera de los siguientes:

• Terapia con esteroides con intención antineoplásica
• Inhibidor o inductor potente o moderado de CYP3A y/o un sustrato de sensibilidad terapéutica limitada
• Inhibidor de la gp-P o sustrato de la gp-P de sensibilidad terapéutica estrecha Si se ha utilizado alguno de estos agentes, los pacientes deben dejar de usarlos durante ≥ 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio.

Intolerancia previa a cualquier componente del régimen del estudio que, en opinión del investigador, impediría el tratamiento del estudio.

Un estado de discapacidad cardiovascular de Clase ≥ II de la Asociación del Corazón de Nueva York Diagnóstico o tratamiento de otra neoplasia maligna dentro de 1 año del registro del estudio, con la excepción de la resección completa del carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel, cualquier neoplasia maligna in situ o bajo cáncer de próstata de alto riesgo después de la terapia curativa Enfermedad hepática activa que no sea afectación linfoide, enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad de Crohn Síndrome de malabsorción u otra afección que impida la vía de administración enteral.

Muestra evidencia de otra(s) condición(es) no controlada(s) clínicamente significativa(s) incluyendo, pero no limitada a:

• Infección no controlada (viral, bacteriana o fúngica)
• Fiebre neutropénica de grado 3 o superior en la semana anterior al inicio del tratamiento del estudio Citopenias autoinmunes activas (durante 2 o más semanas), incluida la anemia hemolítica autoinmune (AIHA) y la púrpura trombocitopénica idiopática.

Embarazo o lactancia Condición médica, psicológica o social que, en opinión del investigador, puede aumentar el riesgo del paciente, interferir con la participación del paciente en el estudio o dificultar la evaluación de los resultados del estudio.