Rituximab, Idelalisib und Venetoclax bei rezidivierter/refraktärer CLL/SLL (RIVe-CLL/SLL)

Einschlusskriterien:

Alter ≥ 18 Jahre. Rezidivierende oder refraktäre B-Zell-CLL oder durch Biopsie nachgewiesene SLL. Nach Ansicht des Prüfarztes erforderliche Behandlung

Muss mindestens eine Standardbehandlung mit einem Regime erhalten haben, das mindestens einen der folgenden Wirkstoffe / Klassen von Wirkstoffen enthält; und wo angegeben, müssen auch die Behandlungsdauer-, Progressions- und/oder Rückfallkriterien für diese Klasse von Wirkstoffen erfüllen:

• Fludarabin
• Ein Alkylator (z. B. Chlorambucil, Bendamustin)
• Ein BTK-Inhibitor (z. B. Ibrutinib, Acalabrutinib); und muss > 6 Monate nach der letzten Behandlung mit BTK-Inhibitoren fortgeschritten oder rezidiviert sein
• Ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper (z. B. Rituximab, Obinutuzumab)

• Ein Proteininhibitor der BCL-2-Familie (z. B. Venetoclax, Navitoclax); Und

  • wenn das beste Ansprechen < CR ist, mit einer Behandlung mit Proteininhibitoren der BCL-2-Familie
  • muss ≥ 1 Jahr Behandlung mit Proteininhibitoren der BCL-2-Familie gehabt haben; Und
  • muss > 6 Monate nach der letzten Behandlung mit Proteininhibitoren der BCL-2-Familie fortgeschritten sein
  • wenn das beste Ansprechen CR mit einer Behandlung mit Proteininhibitoren der BCL-2-Familie ist
  • muss ≥ 1 Jahr nach der letzten Behandlung mit Proteininhibitoren der BCL-2-Familie rezidiviert sein
• Ein PI3K-Inhibitor (z. B. Idelalisib, Duvelisib, TGR-1202, Copanlisib, Buparlisib); und muss > 6 Monate nach der letzten Behandlung mit dem PI3K-Hemmer fortgeschritten oder rezidiviert sein (BEACHTEN SIE, DASS DIESES KRITERIUM NICHT FÜR DIE REGISTRIERUNG IM 2. SCHRITT ANWENDBAR IST)

Vorherige allogene Stammzelltransplantation erlaubt, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Seit der allogenen Transplantation sind ≥ 12 Monate vergangen
• Keine aktuellen oder früheren Anzeichen einer Graft-versus-Host-Krankheit
• Keine aktuelle Notwendigkeit einer immunsuppressiven Therapie Vorherige autologe Stammzelltransplantation zulässig, sofern ≥ 6 Monate seit der autologen Transplantation vergangen sind.

Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0, 1 oder 2

Angemessene Knochenmarkfunktion wie folgt:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3 (ohne Unterstützung von Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktoren)
• Thrombozyten ≥ 50.000/mm3 (nicht transfundiert)
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl

Angemessene Gerinnung, Nieren- und Leberfunktion wie folgt:

• aPTT und PT ≤ 1,2 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Labor
• Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Standard-Cockcroft-Gault-Gleichung unter Verwendung von Alter, aktuellem Gewicht, Kreatinin und Geschlecht
• AST und ALT ≤ 1,5 × ULN für das Labor
• Bilirubin ≤ 1,5 × ULN für das Labor. Bei einer Frau im gebärfähigen Alter (WCBP) ein negativer Schwangerschaftstest im Serum, der innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurde.

Hinweis: Postmenopause ist wie folgt definiert:

• Alter ≥ 60 Jahre
• Alter < 60 Jahre und seit mindestens 1 Jahr amenorrhoisch mit follikelstimulierendem Hormon (FSH) und Plasmaöstradiolspiegeln im postmenopausalen Bereich
• Bilaterale Oophorektomie WCBP und männliche Patienten müssen zustimmen, eine medizinisch anerkannte Form der Empfängnisverhütung für die Dauer der Studienbehandlung und für mindestens 1 Monat nach Abschluss von Venetoclax und/oder Idelalisib oder 12 Monate nach Rituximab anzuwenden, je nachdem, was später eintritt.

Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

Ein Patient, der eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt, ist von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

Bekannte histologische Transformation von CLL/SLL zu einem aggressiven Lymphom (dh Richter-Transformation).

Bekannte Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten Pneumonitis Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung. Beteiligung des Zentralnervensystems Klinisch signifikante Infektion, einschließlich aktiver Hepatitis B oder Hepatitis C, die eine aktive Behandlung erfordert, oder aktive CMV-Infektion Bekannte Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV). * Hinweis: Ein HIV-Test ist nicht erforderlich.

Impfung innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Rituximab-Behandlung *Hinweis: Überprüfen Sie den Impfstatus. Patienten sollten, wenn möglich, mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Rituximab über alle Impfungen in Übereinstimmung mit den aktuellen Impfrichtlinien auf den neuesten Stand gebracht werden. • Fortlaufend Bedarf an Warfarin (aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen, die die Exposition von Warfarin und daraus resultierenden Komplikationen erhöhen können).

Hat innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eines der folgenden erhalten:

• Anti-Krebs-Therapie
• Prüftherapie Hat sich von einer früheren Therapie nicht auf Toxizität(en) ≤ Grad 1 erholt, mit Ausnahme von chronischen Resttoxizitäten, die nach Ansicht des Prüfarztes angesichts der bekannten Sicherheits-/Toxizitätsprofile des Studienschemas (z. B. Alopezie) nicht klinisch relevant sind. (BEACHTEN SIE, DASS DIESES KRITERIUM NICHT FÜR DIE REGISTRIERUNG IM 2. SCHRITT ANWENDBAR IST) Hat sich von Idelalisib und Rituximab nicht auf Toxizität(en) ≤ Grad 1 erholt, mit Ausnahme von chronischen Resttoxizitäten, die nach Ansicht des Prüfarztes angesichts der bekannten Sicherheit nicht klinisch relevant sind /Toxizitätsprofile des Studienschemas (z. B. Alopezie). (BEACHTEN SIE, DASS DIESES KRITERIUM NICHT FÜR DIE REGISTRIERUNG IM ERSTEN SCHRITT GILT)

Laufende oder geplante Behandlung mit einem der folgenden:

• Steroidtherapie für antineoplastische Zwecke
• Starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitor oder -Induktor und/oder ein eng therapeutisch sensitives Substrat
• P-gp-Inhibitor oder therapeutisch eng empfindliches P-gp-Substrat Wenn eines dieser Mittel verwendet wurde, müssen die Patienten vor Beginn der Studienbehandlung ≥ 1 Woche davon abgesetzt werden.

Frühere Intoleranz gegenüber einem Bestandteil des Studienschemas, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studienbehandlung ausschließen würde.

Ein kardiovaskulärer Behinderungsstatus der New York Heart Association Klasse ≥ II Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 1 Jahr nach Studienregistrierung, mit Ausnahme der vollständigen Resektion eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, einer In-situ-Malignität oder niedrig -Risiko-Prostatakrebs nach kurativer Therapie Aktive Lebererkrankung außer lymphatischer Beteiligung, entzündliche Darmerkrankung oder Morbus Crohn Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt.

Zeigt Hinweise auf andere klinisch signifikante unkontrollierte Zustände, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

• Unkontrollierte Infektion (viral, bakteriell oder Pilz)
• Grad 3 oder höher neutropenisches Fieber innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung Aktive autoimmune Zytopenien (seit 2 oder mehr Wochen), einschließlich autoimmuner hämolytischer Anämie (AIHA) und idiopathischer thrombozytopenischer Purpura.

Schwangerschaft oder Stillzeit Medizinischer, psychischer oder sozialer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko der Patientin erhöhen, die Teilnahme der Patientin an der Studie beeinträchtigen oder die Auswertung von Studienergebnissen erschweren kann