Avanceret melanom i russisk oplevelse (ADMIRE)

Dette studie er et observationelt multicentralt retrospektivt diagramgennemgangsstudie i patienter med BRAF V600 positive fremskreden (ikke-operabelt eller metastatisk) kutant melanom, som er blevet behandlet med BRAF-hæmmere (BRAFi) eller MEK-hæmmere (MEKi) i rutinemæssig klinisk praksis i Rusland. 300 patienter vil blive inkluderet i undersøgelsen.

Undersøgelsen har ikke til formål at bevise nogen formel hypotese og indebærer ikke nogen intervention i standard medicinsk behandling, og alle medicinske hændelser registreret under undersøgelsen er allerede indtruffet. Datakilderne til denne undersøgelse vil være lægejournaler, patienters diagrammer og anden relateret medicinsk dokumentation, der gør det muligt fuldt ud at følge sygdomsforløbet og indsamle alle de nødvendige oplysninger i henhold til protokollen.

Til identifikation af molekylærgenetiske markører, der forårsager resistens og følsomhed over for målrettet terapi, vil en analyse af tumorvæv blive leveret i laboratoriet med biologiske mikrochips "Institute of Molecular Biology. V.A. Engelhardt" fra Det Russiske Videnskabsakademi. De analyserede materialer vil være paraffinblokke med prøver af tumorvæv fra kun patienter med primær resistens over for målrettet terapi (hæmmere BRAF / +/- MEK-hæmmer).

I løbet af undersøgelsen har Contract Research Organization (CRO) "Crocus Medical B.V." vil foretage periodiske overvågningsbesøg for at sikre, at de indsamlede data er nøjagtige og troværdige. Regelmæssige overvågningsbesøg omfatter kildedataverifikation (SDV) i overensstemmelse med overvågningsplanen, overvågning af overholdelse af forskningsprocedurerne samt korrekt og rettidig vedligeholdelse af de vigtigste kliniske undersøgelsesdokumenter, herunder rapporteringen i henhold til reglerne for god klinisk praksis, lovgivningen i Den Russiske Føderation og Standard Operating Procedures (SOP'er) for CRO.

Efterforskerne vil være ansvarlige for indsamling og tilvejebringelse af alle kliniske data og laboratoriedata, samt sikkerhedsdata, der er indtastet i elektroniske Case Report Forms (e-CRF), og skal sikre dataægthed og overensstemmelse med den primære dokumentation.

Inden hård databaselås vil databasen blive inspiceret for at afsløre manglende og mistænkelige data. Forespørgslerne vil blive genereret for at rette eller udfylde sådanne data. Hvis dataene ikke kunne forfines, vil de blive betragtet som manglende, og der er ikke planlagt dataimputationsmetoder.

Et af studiets effekt-endepunkter er defineret som samlet overlevelse, som repræsenterer data fra tid til hændelse, disse data vil blive analyseret med Kaplan-Meyer-metoden og Cox-regression. Tid til hændelse vil blive defineret som et antal dage, der går fra behandlingsstart til dødsfald. Patienter, der lever indtil afslutningen af ​​undersøgelsen, vil blive højrecensureret ved afslutningen af ​​undersøgelsen eller på dagen for den foreløbige tilbagetrækning. Baseret på Kaplan-Meyer-kurver vil følgende parametre blive tilgået: median overlevelse, et- og to-års overlevelse. Cox-regressionen vil omfatte følgende kovariater: alder, køn, baseline-terapi, tilstedeværelse af metastaser i hjernen, baseline-niveau af mælkesyredehydrogenase (LDH), antal væv med metastaser, tid fra begyndelsen af ​​målterapien osv. Yderligere kovariater kan også tilgås, når det er nødvendigt. Hazard ratio (HR) sammen med 95 % konfidensinterval vil blive evalueret for hver kovariat.

Analyser af kategoriske effekt-endepunkter (antal patienter taget forskellige terapier, objektiv responsrate, antal patienter med molekylærgenetiske ændringer) vil blive udført med chi-kvadrat-kriterium eller Fishers eksakte test i tilfælde af forventede frekvenser under 5. Derudover kunne den logistiske regression bygges ud fra ovennævnte kovariater. Oddsforholdet (OR) sammen med 95 % konfidensinterval vil blive evalueret for hver kovariat.

Den progressionsfrie overlevelse (PFS) vil blive analyseret analogt som beskrevet ovenfor for de samlede overlevelsesdata. Tid til hændelse vil blive defineret som et antal dage, der går fra behandlingsstart til enten dødsfald eller dokumenteret sygdomsprogression, alt efter hvad der indtræffer først. Patienter uden hændelse vil blive retcensureret ved afslutningen af ​​studiet eller på dagen for den foreløbige tilbagetrækning. Baseret på Kaplan-Meyer-kurver vil følgende parametre være tilgængelige for alle patienter såvel som for undergrupper af baseline-terapi (målterapi, immunkemi, kemoterapi): 6-, 12-, 18- og 24-måneders progressionsfri overlevelse . Derudover vil PFS blive analyseret for patienter behandlet med BRAFi som monoterapi med successiv inklusion af MEKi.

Tid til svar og varighed af svardata vil blive analyseret på samme måde. Tid til respons vil blive defineret som et antal dage, der går fra behandlingsstart til første dokumenterede respons på behandlingen. Ikke-responderere vil blive højrecensureret ved afslutningen af ​​studiet eller på dagen for den foreløbige tilbagetrækning. Disse analyser vil blive udført for alle patienter såvel som for undergrupperne af baseline-terapi (målterapi, immunkemi, kemoterapi).

Analyser af svarets varighed vil kun blive udført blandt respondenterne. Varigheden af ​​responsen vil blive defineret som et antal dage, der går fra den første dokumenterede respons til enten dødsfald eller dokumenteret sygdomsprogression, alt efter hvad der indtræffer først. Patienter, der reagerer indtil undersøgelsens afslutning, vil blive retcensureret ved afslutningsdagen for undersøgelsen eller på dagen for den foreløbige tilbagetrækning.

Data om terapiens varighed vil blive præsenteret med beskrivende statistik for hver terapilinje.

Bivirkninger (AE) og Serious Adverse Events (SAE) vil blive kodet i henhold til MedDRA. Hver AE/SAE vil blive opsummeret med tællinger og frekvenser. Dataene om AE vil blive opstillet efter systemorganklasser (SOC) og præsenteret med indikation af deres foretrukne udtryk (PT) efter baselinebehandling og sværhedsgrad. Når det er nødvendigt, vil sammenligningen af ​​frekvenser af AE'er/SAE'er mellem undergrupper udføres med chi-kvadrat-kriterium eller Fishers eksakte test i tilfælde af eventuelle forventede frekvenser under 5.