Geavanceerd melanoom in Russische ervaring (ADMIRE)

Dit onderzoek is een observationeel, multicentraal retrospectief overzichtsonderzoek bij patiënten met BRAF V600-positief gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) huidmelanoom, die in de dagelijkse klinische praktijk in Rusland zijn behandeld met BRAF-remmers (BRAFi) of MEK-remmers (MEKi). 300 patiënten zullen in de studie worden opgenomen.

De studie heeft niet tot doel een formele hypothese te bewijzen en impliceert geen tussenkomst in de standaard medische zorg, en alle medische gebeurtenissen die tijdens de studie zijn geregistreerd, hebben al plaatsgevonden. De gegevensbronnen van dit onderzoek zijn medische dossiers, patiëntendossiers en andere gerelateerde medische documentatie die het mogelijk maakt om het verloop van de ziekte volledig te volgen en alle benodigde informatie te verzamelen volgens het protocol.

Voor identificatie van moleculair genetische markers die resistentie en gevoeligheid voor gerichte therapie veroorzaken, zal een analyse van tumorweefsel worden verstrekt in het laboratorium van biologische microchips "Institute of Molecular Biology. V.A. Engelhardt" van de Russische Academie van Wetenschappen. De geanalyseerde materialen zullen paraffineblokken zijn met monsters van tumorweefsel van alleen patiënten met primaire resistentie tegen gerichte therapie (remmers BRAF / +/- MEK-remmer).

Tijdens het onderzoek heeft de Contractonderzoeksorganisatie (CRO) "Crocus Medical B.V." zal periodieke controlebezoeken afleggen om ervoor te zorgen dat de verzamelde gegevens juist en geloofwaardig zijn. Regelmatige monitoringbezoeken omvatten Source Data Verification (SDV) in overeenstemming met het monitoringplan, monitoring van de naleving van de onderzoeksprocedures, evenals het juiste en tijdige onderhoud van de belangrijkste klinische onderzoeksdocumenten, inclusief de rapportage voorzien door de regels van goed klinisch onderzoek. praktijk, de wetgeving van de Russische Federatie en Standard Operating Procedures (SOP's) van de CRO.

De onderzoekers zijn verantwoordelijk voor het verzamelen en verstrekken van alle klinische en laboratoriumgegevens, evenals veiligheidsgegevens, die worden ingevoerd in elektronische Case Report Forms (e-CRF), en moeten de authenticiteit van de gegevens en de naleving van de primaire documentatie waarborgen.

Voordat de database definitief wordt vergrendeld, wordt de database geïnspecteerd om ontbrekende en verdachte gegevens aan het licht te brengen. De query's worden gegenereerd om dergelijke gegevens te corrigeren of in te vullen. Als de gegevens niet konden worden verfijnd, worden ze als ontbrekend beschouwd en zijn er geen methoden voor gegevensimputatie gepland.

Een van de werkzaamheidseindpunten van de studie is gedefinieerd als totale overleving, die de tijd-tot-gebeurtenisgegevens weergeeft. Deze gegevens zullen worden geanalyseerd met de Kaplan-Meyer-methode en Cox-regressie. De tijd tot het voorval wordt gedefinieerd als het aantal dagen dat verstrijkt vanaf het begin van de behandeling tot het overlijden door welke oorzaak dan ook. Patiënten die tot het einde van de studie in leven zijn, zullen rechtsgecensureerd worden op de dag van het einde van de studie of op de dag van voorlopige terugtrekking. Op basis van Kaplan-Meyer-curven zou toegang worden verkregen tot de volgende parameters: mediane overleving, één- en tweejaarsoverleving. De Cox-regressie omvat de volgende covariaten: leeftijd, geslacht, basislijntherapie, aanwezigheid van metastase in de hersenen, basislijnniveau van lactaatdehydrogenase (LDH), aantal weefsels met metastase, tijd vanaf het begin van de doeltherapie, enz. Indien nodig kunnen ook aanvullende covariaten worden geraadpleegd. De hazard ratio (HR) samen met een betrouwbaarheidsinterval van 95% wordt voor elke covariabele beoordeeld.

Analyses van categorische werkzaamheidseindpunten (aantal patiënten dat verschillende therapieën heeft ondergaan, objectief responspercentage, aantal patiënten met moleculaire genetische veranderingen) zullen worden uitgevoerd met chikwadraatcriterium of Fisher's exact-test in het geval van verwachte frequenties onder 5. Bovendien zou de logistische regressie kunnen worden gebouwd op basis van de bovengenoemde covariabelen. De odds ratio (OR) samen met het 95% betrouwbaarheidsinterval wordt geëvalueerd voor elke covariabele.

De progressievrije overleving (PFS) zal analoog worden geanalyseerd zoals hierboven beschreven voor de totale overlevingsgegevens. De tijd tot het voorval wordt gedefinieerd als het aantal dagen dat verstrijkt vanaf het begin van de behandeling tot overlijden door welke oorzaak dan ook of gedocumenteerde ziekteprogressie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Patiënten zonder gebeurtenis zullen rechtsgecensureerd worden op de dag van het einde van de studie of op de dag van voorlopige terugtrekking. Op basis van Kaplan-Meyer-curven zouden de volgende parameters toegankelijk zijn voor alle patiënten en voor de subgroepen van basislijntherapie (targettherapie, immunochemie, chemotherapie): 6-, 12-, 18- en 24-maanden progressievrije overleving . Bovendien zal de PFS worden geanalyseerd voor de patiënten die worden behandeld met BRAFi als monotherapie met opeenvolgende opname van de MEKi.

Tijd tot respons en duur van responsgegevens worden op dezelfde manier geanalyseerd. De tijd tot respons wordt gedefinieerd als het aantal dagen dat verstrijkt vanaf het begin van de behandeling tot de eerste gedocumenteerde respons op de therapie. Non-responders zullen worden gecensureerd op de dag van het einde van de studie of op de dag van voorlopige terugtrekking. Deze analyses zullen worden uitgevoerd voor alle patiënten en voor de subgroepen van basistherapie (doelwittherapie, immunochemie, chemotherapie).

Analyses van de duur van de respons zullen alleen onder de responders worden uitgevoerd. De duur van de respons wordt gedefinieerd als het aantal dagen dat verstrijkt vanaf de eerste gedocumenteerde respons tot overlijden door welke oorzaak dan ook of gedocumenteerde ziekteprogressie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Patiënten die reageren tot het einde van de studie, worden gecensureerd op de dag van het einde van de studie of op de dag van voorlopige terugtrekking.

De gegevens over de duur van de therapie worden gepresenteerd met beschrijvende statistieken voor elke therapielijn.

Adverse events (AE) en Serious Adverse Events (SAE) worden gecodeerd volgens MedDRA. Elke AE/SAE wordt samengevat met tellingen en frequenties. De gegevens over AE zullen worden getabelleerd door systeem/orgaanklassen (SOC) en gepresenteerd met een indicatie van hun voorkeurstermen (PT) per basisbehandeling en ernst. Indien nodig wordt de vergelijking van frequenties van AE's/SAE's tussen subgroepen uitgevoerd met chikwadraatcriterium of Fisher's exact-test in het geval van verwachte frequenties onder 5.