Fortgeschrittenes Melanom in russischer Erfahrung (ADMIRE)

Bei dieser Studie handelt es sich um eine beobachtende multizentrische retrospektive Chart-Review-Studie bei Patienten mit BRAF-V600-positivem fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) kutanem Melanom, die mit BRAF-Inhibitoren (BRAFi) oder MEK-Inhibitoren (MEKi) in der klinischen Routinepraxis in Russland behandelt wurden. 300 Patienten werden in die Studie aufgenommen.

Die Studie zielt nicht darauf ab, eine formale Hypothese zu beweisen und impliziert keinen Eingriff in die medizinische Standardversorgung, und alle während der Studie aufgezeichneten medizinischen Ereignisse sind bereits aufgetreten. Die Datenquellen dieser Studie werden Krankenakten, Patientenakten und andere damit zusammenhängende medizinische Unterlagen sein, die es ermöglichen, den Krankheitsverlauf vollständig zu verfolgen und alle erforderlichen Informationen gemäß dem Protokoll zu sammeln.

Zur Identifizierung molekulargenetischer Marker, die Resistenzen und Sensitivitäten gegenüber einer gezielten Therapie hervorrufen, wird eine Analyse von Tumorgewebe im Labor für biologische Mikrochips „Institut für Molekularbiologie“ durchgeführt. V.A. Engelhardt“ der Russischen Akademie der Wissenschaften. Die analysierten Materialien werden Paraffinblöcke mit Proben von Tumorgewebe von Patienten mit primärer Resistenz gegen eine zielgerichtete Therapie (Inhibitoren BRAF / +/- MEK-Inhibitor) sein.

Im Zuge der Studie hat die Auftragsforschungsorganisation (CRO) „Crocus Medical B.V.“ wird regelmäßige Überwachungsbesuche durchführen, um sicherzustellen, dass die gesammelten Daten korrekt und glaubwürdig sind. Regelmäßige Überwachungsbesuche umfassen die Verifizierung der Quelldaten (SDV) gemäß dem Überwachungsplan, die Überwachung der Einhaltung der Forschungsverfahren sowie die ordnungsgemäße und rechtzeitige Pflege der wichtigsten klinischen Studiendokumente, einschließlich der in den Regeln der guten klinischen Prüfung vorgesehenen Berichterstattung Praxis, die Gesetzgebung der Russischen Föderation und die Standard Operating Procedures (SOPs) des CRO.

Die Ermittler sind für die Erfassung und Bereitstellung aller klinischen und Labordaten sowie Sicherheitsdaten verantwortlich, die in elektronische Fallberichtsformulare (e-CRF) eingegeben werden, und müssen die Datenauthentizität und die Übereinstimmung mit der Primärdokumentation sicherstellen.

Vor einer harten Datenbanksperre wird die Datenbank überprüft, um fehlende und verdächtige Daten aufzudecken. Die Abfragen werden generiert, um solche Daten zu korrigieren oder auszufüllen. Falls die Daten nicht verfeinert werden konnten, werden sie als fehlend betrachtet, es sind keine Datenimputationsmethoden geplant.

Einer der Wirksamkeitsendpunkte der Studie ist definiert als Gesamtüberleben, das die Zeit-bis-Ereignis-Daten darstellt, diese Daten werden mit der Kaplan-Meyer-Methode und der Cox-Regression analysiert. Die Zeit bis zum Ereignis wird definiert als die Anzahl der Tage, die vom Beginn der Behandlung bis zum Tod jeglicher Ursache vergangen sind. Patienten, die bis zum Ende der Studie leben, werden bis zum Tag des Studienendes oder bis zum Tag des vorläufigen Austritts rechtszensiert. Basierend auf Kaplan-Meyer-Kurven würde auf die folgenden Parameter zugegriffen werden: mittleres Überleben, ein- und zweijähriges Überleben. Die Cox-Regression umfasst die folgenden Kovariaten: Alter, Geschlecht, Ausgangstherapie, Vorhandensein von Metastasen im Gehirn, Ausgangswert der Laktatdehydrogenase (LDH), Anzahl der Gewebe mit Metastasen, Zeit seit Beginn der Zieltherapie usw. Bei Bedarf könnte auch auf zusätzliche Kovariaten zugegriffen werden. Die Hazard Ratio (HR) wird zusammen mit dem 95 %-Konfidenzintervall für jede Kovariate ausgewertet.

Analysen der kategorialen Wirksamkeitsendpunkte (Anzahl der Patienten mit unterschiedlichen Therapien, objektive Ansprechrate, Anzahl der Patienten mit molekulargenetischen Veränderungen) werden mit dem Chi-Quadrat-Kriterium oder dem exakten Fisher-Test durchgeführt, falls eine erwartete Häufigkeit unter 5 vorliegt. Darüber hinaus könnte die logistische Regression auf der Grundlage der oben genannten Kovariaten erstellt werden. Das Odds Ratio (OR) wird zusammen mit dem 95 %-Konfidenzintervall für jede Kovariate ausgewertet.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) wird analog wie oben für die Gesamtüberlebensdaten beschrieben analysiert. Die Zeit bis zum Ereignis wird definiert als die Anzahl der Tage, die vom Beginn der Behandlung bis entweder zum Tod jeglicher Ursache oder zum dokumentierten Fortschreiten der Krankheit vergehen, je nachdem, was zuerst eintritt. Patienten ohne Ereignis werden bis zum Studienende bzw. bis zum Tag des vorläufigen Austritts rechtszensiert. Basierend auf Kaplan-Meyer-Kurven würden die folgenden Parameter für alle Patienten sowie für die Untergruppen der Basistherapie (Zieltherapie, Immunchemie, Chemotherapie) abgerufen werden: 6-, 12-, 18- und 24-Monats-progressionsfreies Überleben . Zusätzlich wird das PFS für die mit BRAFi als Monotherapie behandelten Patienten mit sukzessivem Einschluss des MEKi analysiert.

Reaktionszeit und Dauer der Reaktionsdaten werden in ähnlicher Weise analysiert. Die Zeit bis zum Ansprechen wird als Anzahl der Tage definiert, die vom Behandlungsbeginn bis zum ersten dokumentierten Ansprechen auf die Therapie vergangen sind. Nonresponder werden bis zum Studienende bzw. bis zum Tag des vorläufigen Rücktritts rechtszensiert. Diese Analysen werden für alle Patienten sowie für die Untergruppen der Basistherapie (Zieltherapie, Immunchemie, Chemotherapie) durchgeführt.

Auswertungen zur Responsedauer werden nur bei den Respondern durchgeführt. Die Dauer des Ansprechens wird als Anzahl der Tage definiert, die seit dem ersten dokumentierten Ansprechen bis entweder zum Tod jeglicher Ursache oder zum dokumentierten Fortschreiten der Krankheit vergehen, je nachdem, was zuerst eintritt. Patienten, die bis zum Ende der Studie antworten, werden bis zum Tag des Studienendes oder bis zum Tag des vorläufigen Austritts rechtszensiert.

Die Daten zur Therapiedauer werden mit deskriptiven Statistiken für jede Therapielinie dargestellt.

Unerwünschte Ereignisse (AE) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) werden gemäß MedDRA kodiert. Jedes UE/SAE wird mit Anzahl und Häufigkeit zusammengefasst. Die Daten zu AE werden nach Systemorganklassen (SOC) tabelliert und mit Angabe ihrer bevorzugten Begriffe (PT) nach Basistherapie und Schweregrad präsentiert. Bei Bedarf wird der Vergleich der Häufigkeiten von UE/SUEs zwischen Untergruppen mit dem Chi-Quadrat-Kriterium oder dem exakten Fisher-Test durchgeführt, falls erwartete Häufigkeiten unter 5 liegen.