Melanoma avanzato nell'esperienza russa (ADMIRE)

Questo studio è uno studio osservazionale multicentrale retrospettivo di revisione della tabella in pazienti con melanoma cutaneo avanzato (non resecabile o metastatico) positivo per BRAF V600, che sono stati trattati con inibitori BRAF (BRAFi) o inibitori MEK (MEKi) nella pratica clinica di routine in Russia. 300 pazienti saranno inclusi nello studio.

Lo studio non mira a dimostrare alcuna ipotesi formale e non implica alcun intervento nelle cure mediche standard, e tutti gli eventi medici registrati durante lo studio si sono già verificati. Le fonti dei dati di questo studio saranno cartelle cliniche, cartelle dei pazienti e altra documentazione medica correlata che consente di seguire completamente il decorso della malattia e raccogliere tutte le informazioni necessarie secondo il protocollo.

Per l'identificazione di marcatori genetici molecolari che causano resistenza e sensibilità alla terapia mirata, sarà fornita un'analisi del tessuto tumorale nel laboratorio di microchip biologici "Institute of Molecular Biology. VA Engelhardt" dell'Accademia Russa delle Scienze. I materiali analizzati saranno blocchi di paraffina con campioni di tessuto tumorale di soli pazienti con resistenza primaria alla terapia mirata (inibitori BRAF / +/- MEK inibitore).

Nel corso dello studio, la Contract Research Organization (CRO) "Crocus Medical B.V." effettuerà periodiche visite di monitoraggio per garantire che i dati raccolti siano accurati e credibili. Le visite di monitoraggio periodiche comprendono la verifica dei dati di origine (SDV) in accordo con il piano di monitoraggio, il monitoraggio del rispetto delle procedure di ricerca, nonché la corretta e tempestiva conservazione dei principali documenti dello studio clinico, inclusa la reportistica prevista dalle regole di buona pratica clinica pratica, la legislazione della Federazione Russa e le procedure operative standard (SOP) della CRO.

Gli investigatori saranno responsabili della raccolta e della fornitura di tutti i dati clinici e di laboratorio, nonché dei dati sulla sicurezza, che vengono inseriti nei moduli elettronici di segnalazione dei casi (e-CRF) e devono garantire l'autenticità dei dati e la conformità con la documentazione primaria.

Prima del blocco del database, il database verrà ispezionato per rivelare dati mancanti e sospetti. Le query verranno generate per correggere o compilare tali dati. Nel caso in cui i dati non siano stati perfezionati, saranno considerati come mancanti, non sono previsti metodi di imputazione dei dati.

Uno degli endpoint di efficacia dello studio è definito come sopravvivenza globale che rappresenta i dati time-to-event, questi dati saranno analizzati con il metodo Kaplan-Meyer e la regressione di Cox. Il tempo all'evento sarà definito come un numero di giorni trascorsi dall'inizio del trattamento fino al decesso per qualsiasi causa. I pazienti in vita fino alla fine dello studio saranno censurati a destra entro il giorno di fine studio o entro il giorno del ritiro preliminare. Sulla base delle curve di Kaplan-Meyer si accederebbe ai seguenti parametri: sopravvivenza mediana, sopravvivenza a uno e due anni. La regressione di Cox includerà le seguenti covariate: età, sesso, terapia basale, presenza di metastasi nel cervello, livello basale di lattico deidrogenasi (LDH), numero di tessuti con metastasi, tempo dall'inizio della terapia target, ecc. Se necessario, è possibile accedere anche a covariate aggiuntive. L'hazard ratio (HR) insieme all'intervallo di confidenza al 95% sarà valutato per ciascuna covariata.

Le analisi degli endpoint di efficacia categoriale (numero di pazienti sottoposti a terapie diverse, tasso di risposta obiettiva, numero di pazienti con alterazioni genetiche molecolari) saranno eseguite con criterio chi-quadrato o test esatto di Fisher in caso di frequenze attese inferiori a 5. Inoltre, la regressione logistica potrebbe essere costruita sulla base delle suddette covariate. L'odds ratio (OR) insieme all'intervallo di confidenza al 95% sarà valutato per ciascuna covariata.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) sarà analizzata analogamente a quanto descritto sopra per i dati di sopravvivenza globale. Il tempo all'evento sarà definito come un numero di giorni trascorsi dall'inizio del trattamento fino al decesso per qualsiasi causa o alla progressione documentata della malattia, a seconda di quale evento si verifichi per primo. I pazienti senza evento saranno censurati entro il giorno di fine studio o entro il giorno del ritiro preliminare. Sulla base delle curve di Kaplan-Meyer si accederebbe ai seguenti parametri per tutti i pazienti e per i sottogruppi della terapia di base (terapia target, immunochimica, chemioterapia): sopravvivenza libera da progressione a 6, 12, 18 e 24 mesi . Inoltre, verrà analizzata la PFS per i pazienti trattati con BRAFi in monoterapia con successiva inclusione del MEKi.

I dati relativi al tempo di risposta e alla durata della risposta saranno analizzati in modo simile. Il tempo alla risposta sarà definito come il numero di giorni trascorsi dall'inizio del trattamento fino alla prima risposta documentata alla terapia. I non rispondenti saranno censurati a destra entro il giorno di fine studio o entro il giorno del ritiro preliminare. Queste analisi saranno condotte per tutti i pazienti così come per i sottogruppi della terapia di base (terapia target, immunochimica, chemioterapia).

Le analisi della durata della risposta saranno eseguite solo tra i responder. La durata della risposta sarà definita come il numero di giorni trascorsi dalla prima risposta documentata fino al decesso per qualsiasi causa o alla progressione documentata della malattia, a seconda di quale evento si verifichi per primo. I pazienti che rispondono fino alla fine dello studio saranno giustamente censurati entro il giorno di fine studio o entro il giorno del ritiro preliminare.

I dati sulla durata della terapia saranno presentati con statistiche descrittive per ogni linea di terapia.

Gli eventi avversi (AE) e gli eventi avversi gravi (SAE) saranno codificati secondo MedDRA. Ogni AE/SAE sarà riassunto con conteggi e frequenze. I dati sugli eventi avversi saranno tabulati in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) e presentati con l'indicazione dei loro termini preferiti (PT) in base alla terapia di base e alla gravità. Quando necessario, il confronto delle frequenze di AEs/SAEs tra sottogruppi sarà eseguito con il criterio del chi-quadrato o il test esatto di Fisher in caso di frequenze attese inferiori a 5.