Evaluering af en antibiotikakur, farmakokinetik, der er relevant for Enterococcus Faecalis Infective Endocarditis

Infektiøs endokarditis (IE) er en ualmindelig, men virulent infektionssygdom. En af de hyppigste ætiologier for denne infektion er Enterococcus faecalis. IE-behandling er vanskelig på grund af egenskaberne ved selve infektionen, bakteriearterne og patienternes hyppige følgesygdomme. En bakteriedræbende antimikrobiel behandling er obligatorisk for at løse denne sygdom, men de fleste antibiotika udviser ikke denne effekt mod E. faecalis og har foranlediget kombinationen af ​​et aminoglykosid og et cellevægsaktivt middel (generelt en β-lactam) som standard behandling. Dette er en langvarig behandling (4-6 uger), og dens primære bivirkning er nefrotoksicitet. Desuden stiger antallet af aminoglycosid-resistente stammer i USA og Europa, og det bliver mere kompliceret at etablere en effektiv antibiotikakur. Nu om dage er patienter med E. faecalis IE gamle og har ofte betydelige underliggende komorbiditeter med øget risiko for at udvikle nefrotoksicitet ved aminoglykosidbehandling. Af denne grund og for relevansen af ​​højniveau aminoglycosid-resistente stammer er nogle alternativer blevet undersøgt. Et dobbelt β-lactam-regime er en mulighed på trods af E. faecalis iboende resistens over for cephalosporiner. Den mest undersøgte kombination er et regime baseret på ampicillin plus ceftriaxon, som har vist en synergistisk effekt in vitro. Denne kombination er lige så effektiv som ampicillin plus gentamycin, men med lavere nefrotoksicitet. Disse patienter har brug for mindst 4-6 ugers behandling med længere tids indlæggelse. Efter 2 ugers behandling er nogle patienter imidlertid klinisk stabiliserede og kan have gavn af et ambulant parenteralt antibiotikabehandlingsprogram (OPAT). Til det formål er det væsentligt at designe et behandlingsregime, som sikrer effektiviteten og sikkerheden af ​​behandlingen, baseret på stabilitet og farmakokinetiske og farmakodynamiske (PK/PD) undersøgelser af de administrerede lægemidler. Desuden skal logistikken og tidsplanen være enkel nok til at muliggøre inklusion i et OPAT-program. For at designe et antibiotisk regime, der er egnet til OPAT-programmer og lige så effektivt som standardterapierne for E. faecalis IE, besluttede vi at starte et klinisk forsøg.

Det kliniske forsøg er designet som et fase II, crossover klinisk forsøg. Det vil blive udført i raske frivillige, som vil modtage to forskellige antibiotikakure baseret på ceftriaxon. Et af regimerne havde vist klinisk effektivitet i dette scenarie, men det er ikke egnet til OPAT-programmer. På den anden side foreslås et nyt behandlingsskema, der er nyttigt i OPAT-programmer, men der mangler stadig farmakokinetiske data til at understøtte det. Plasma-lægemiddelkoncentrationerne vil blive målt i begge tilfælde ved at sammenligne den observerede minimale lægemiddelkoncentration og de farmakokinetiske profiler for de to regimer.