Valutazione della farmacocinetica di un regime antibiotico applicabile all'endocardite infettiva da Enterococcus faecalis

L'endocardite infettiva (IE) è una malattia infettiva rara ma virulenta. Una delle cause più frequenti di questa infezione è Enterococcus faecalis. Il trattamento dell'IE è difficile a causa delle caratteristiche dell'infezione stessa, delle specie batteriche e delle frequenti comorbilità dei pazienti. Un trattamento antimicrobico battericida è obbligatorio per la risoluzione di questa malattia, ma la maggior parte degli antibiotici non mostra questo effetto contro E. faecalis e ha richiesto la combinazione di un aminoglicoside e un agente attivo della parete cellulare (generalmente un β-lattamico) come standard trattamento. Questo è un trattamento lungo (4-6 settimane) e il suo principale effetto collaterale è la nefrotossicità. Inoltre, i tassi di ceppi resistenti agli aminoglicosidi sono in aumento negli Stati Uniti e in Europa, rendendo sempre più complicato stabilire un regime antibiotico efficace. Al giorno d'oggi, i pazienti con E. faecalis IE sono anziani e spesso hanno significative comorbidità sottostanti con un aumentato rischio di sviluppare nefrotossicità con il trattamento con aminoglicosidi. Per questo motivo, e per la rilevanza dei ceppi ad alto livello di resistenza agli aminoglicosidi, sono state esplorate alcune alternative. Un doppio regime β-lattamico è un'opzione, nonostante l'intrinseca resistenza di E. faecalis alle cefalosporine. La combinazione più studiata è un regime basato su ampicillina più ceftriaxone, che ha mostrato un effetto sinergico in vitro. Questa combinazione è efficace quanto l'ampicillina più la gentamicina, ma con una minore nefrotossicità. Questi pazienti necessitano di almeno 4-6 settimane di trattamento con un ricovero prolungato. Tuttavia, dopo 2 settimane di trattamento alcuni pazienti sono clinicamente stabilizzati e potrebbero beneficiare di un programma di terapia antibiotica parenterale ambulatoriale (OPAT). A tal fine, è essenziale progettare un regime di trattamento, che garantisca l'efficacia e la sicurezza del trattamento, basato su studi di stabilità e farmacocinetica e farmacodinamica (PK/PD) dei farmaci somministrati. Inoltre, la logistica e il programma dovrebbero essere abbastanza semplici da consentire l'inclusione in un programma OPAT. Al fine di progettare un regime antibiotico adatto ai programmi OPAT ed efficace quanto le terapie standard per E. faecalis IE, abbiamo deciso di avviare la sperimentazione clinica.

La sperimentazione clinica è concepita come sperimentazione clinica crossover di fase II. Sarà effettuato su volontari sani, che riceveranno due diversi regimi antibiotici a base di ceftriaxone. Uno dei regimi aveva mostrato efficacia clinica in questo scenario, ma non è adatto ai programmi OPAT. D'altra parte, viene proposto un nuovo schema di trattamento utile nei programmi OPAT, ma mancano ancora dati farmacocinetici a supporto. Le concentrazioni plasmatiche del farmaco saranno misurate in entrambi i casi, confrontando la concentrazione minima del farmaco osservata ei profili farmacocinetici dei due regimi.