Evaluatie van een antibioticumregime Farmacokinetiek toepasbaar op Enterococcus Faecalis infectieuze endocarditis

Infectieuze endocarditis (IE) is een zeldzame maar virulente infectieziekte. Een van de meest voorkomende etiologieën voor deze infectie is Enterococcus faecalis. IE-behandeling is moeilijk vanwege de kenmerken van de infectie zelf, de bacteriesoort en de frequente comorbiditeiten van de patiënten. Een bacteriedodende antimicrobiële behandeling is verplicht voor de oplossing van deze ziekte, maar de meeste antibiotica vertonen dit effect niet tegen E. faecalis en hebben geleid tot de combinatie van een aminoglycoside en een celwandactief middel (meestal een β-lactam) als standaard behandeling. Dit is een langdurige behandeling (4-6 weken) en de belangrijkste bijwerking is nefrotoxiciteit. Bovendien neemt het aantal aminoglycoside-resistente stammen toe in de VS en Europa, waardoor het ingewikkelder wordt om een ​​effectief antibioticumregime vast te stellen. Tegenwoordig zijn patiënten met E. faecalis IE oud en hebben vaak significante onderliggende comorbiditeiten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van nefrotoxiciteit bij behandeling met aminoglycoside. Om deze reden, en vanwege de relevantie van aminoglycosideresistente stammen op hoog niveau, zijn enkele alternatieven onderzocht. Een dubbel β-lactam-regime is een optie, ondanks de intrinsieke resistentie van E. faecalis tegen cefalosporines. De meest bestudeerde combinatie is een regime op basis van ampicilline plus ceftriaxon, dat in vitro een synergetisch effect heeft aangetoond. Deze combinatie is even effectief als ampicilline plus gentamycine, maar met een lagere nefrotoxiciteit. Die patiënten hebben minimaal 4-6 weken behandeling nodig met een langdurige ziekenhuisopname. Na een behandeling van 2 weken zijn sommige patiënten echter klinisch gestabiliseerd en kunnen zij baat hebben bij een poliklinisch parenteraal antibioticumtherapieprogramma (OPAT). Voor dat doel is het essentieel om een ​​behandelingsregime te ontwerpen dat de effectiviteit en veiligheid van de behandeling garandeert, gebaseerd op stabiliteit en farmacokinetische en farmacodynamische (PK/PD) studies van de toegediende geneesmiddelen. Bovendien moeten de logistiek en planning eenvoudig genoeg zijn om opname in een OPAT-programma mogelijk te maken. Om een ​​antibioticumregime te ontwerpen dat geschikt is voor OPAT-programma's en even effectief is als de standaardtherapieën voor E. faecalis IE, hebben we besloten om een ​​klinische proef te starten.

De klinische studie is opgezet als een fase II, cross-over klinische studie. Het zal worden uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, die twee verschillende antibioticakuren zullen krijgen op basis van ceftriaxon. Een van de regimes had in dit scenario klinische effectiviteit aangetoond, maar is niet geschikt voor OPAT-programma's. Aan de andere kant wordt een nieuw behandelingsschema voorgesteld dat bruikbaar is in OPAT-programma's, maar er is nog steeds een gebrek aan farmacokinetische gegevens om dit te ondersteunen. De geneesmiddelconcentraties in het plasma zullen in beide gevallen worden gemeten, waarbij de waargenomen minimale geneesmiddelconcentratie en de farmacokinetische profielen van de twee regimes worden vergeleken.