Ocena farmakokinetyki schematu antybiotykowego mającego zastosowanie do zakaźnego zapalenia wsierdzia Enterococcus Faecalis

Infekcyjne zapalenie wsierdzia (IE) jest rzadką, ale zjadliwą chorobą zakaźną. Jedną z najczęstszych etiologii tej infekcji jest Enterococcus faecalis. Leczenie IZW jest trudne ze względu na specyfikę samej infekcji, gatunek bakterii oraz częste choroby współistniejące pacjentów. Bakteriobójcze leczenie przeciwdrobnoustrojowe jest obowiązkowe w celu ustąpienia tej choroby, ale większość antybiotyków nie wykazuje tego działania przeciwko E. faecalis i skłoniło do połączenia aminoglikozydu i substancji czynnej ściany komórkowej (zazwyczaj β-laktamu) jako standard leczenie. Jest to długotrwałe leczenie (4-6 tygodni), a jego głównym skutkiem ubocznym jest nefrotoksyczność. Co więcej, odsetek szczepów opornych na aminoglikozydy rośnie w USA i Europie, co komplikuje ustalenie skutecznego schematu antybiotykoterapii. Obecnie pacjenci z E. faecalis IE są starzy i często mają istotne choroby współistniejące ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nefrotoksyczności podczas leczenia aminoglikozydami. Z tego powodu oraz ze względu na znaczenie szczepów opornych na wysoki poziom aminoglikozydów zbadano kilka alternatyw. Podwójny schemat β-laktamu jest opcją, pomimo wrodzonej oporności E. faecalis na cefalosporyny. Najczęściej badaną kombinacją jest schemat oparty na ampicylinie i ceftriaksonie, który wykazał działanie synergistyczne in vitro. Ta kombinacja jest tak samo skuteczna jak ampicylina z gentamycyną, ale ma mniejszą nefrotoksyczność. Pacjenci ci wymagają co najmniej 4-6 tygodni leczenia z przedłużoną hospitalizacją. Jednak po 2 tygodniach leczenia u niektórych pacjentów następuje stabilizacja kliniczna i można skorzystać z programu ambulatoryjnej antybiotykoterapii pozajelitowej (OPAT). W tym celu niezbędne jest zaprojektowanie schematu leczenia, który zapewni skuteczność i bezpieczeństwo leczenia, w oparciu o badania stabilności oraz farmakokinetyki i farmakodynamiki (PK/PD) podawanych leków. Ponadto logistyka i harmonogram powinny być na tyle proste, aby umożliwić włączenie do programu OPAT. W celu zaprojektowania schematu antybiotykowego odpowiedniego dla programów OPAT i równie skutecznego jak standardowe terapie dla E. faecalis IE, zdecydowaliśmy się rozpocząć badania kliniczne.

Badanie kliniczne jest zaprojektowane jako badanie kliniczne fazy II naprzemienne. Zostanie on przeprowadzony na zdrowych ochotnikach, którzy otrzymają dwa różne schematy antybiotykowe oparte na ceftriaksonie. Jeden ze schematów wykazał skuteczność kliniczną w tym scenariuszu, ale nie nadaje się do programów OPAT. Z drugiej strony proponuje się nowy schemat leczenia przydatny w programach OPAT, ale nadal brakuje danych farmakokinetycznych na jego poparcie. Stężenia leku w osoczu będą mierzone w obu przypadkach, porównując obserwowane minimalne stężenie leku i profile farmakokinetyczne obu schematów.