Evaluering av en farmakokinetisk antibiotikakur som gjelder for Enterococcus Faecalis Infektiv endokarditt

Infektiv endokarditt (IE) er en uvanlig, men virulent infeksjonssykdom. En av de hyppigste etiologiene for denne infeksjonen er Enterococcus faecalis. IE-behandling er vanskelig på grunn av egenskapene til selve infeksjonen, bakteriearten og hyppige komorbiditeter hos pasientene. En bakteriedrepende antimikrobiell behandling er obligatorisk for å løse denne sykdommen, men de fleste antibiotika viser ikke denne effekten mot E. faecalis og har gitt kombinasjonen av et aminoglykosid og et celleveggaktivt middel (vanligvis en β-laktam) som standard. behandling. Dette er en langvarig behandling (4-6 uker) og dens primære bivirkning er nefrotoksisitet. Videre øker antallet aminoglykosidresistente stammer i USA og Europa, og blir mer komplisert å etablere et effektivt antibiotikaregime. I dag er pasienter med E. faecalis IE gamle og har ofte betydelige underliggende komorbiditeter med økt risiko for å utvikle nefrotoksisitet ved aminoglykosidbehandling. Av denne grunn, og for relevansen av høynivå-aminoglykosid-resistente stammer, har noen alternativer blitt utforsket. En dobbel β-laktam-kur er et alternativ, til tross for den iboende resistensen til E. faecalis mot cefalosporiner. Den mest studerte kombinasjonen er et regime basert på ampicillin pluss ceftriakson, som har vist en synergistisk effekt in vitro. Denne kombinasjonen er like effektiv som ampicillin pluss gentamycin, men med lavere nefrotoksisitet. Disse pasientene trenger minst 4-6 ukers behandling med langvarig sykehusinnleggelse. Etter 2 ukers behandling er imidlertid noen pasienter klinisk stabiliserte og kan ha nytte av et poliklinisk parenteralt antibiotikabehandlingsprogram (OPAT). For det formålet er det viktig å utforme et behandlingsregime som sikrer effektiviteten og sikkerheten til behandlingen, basert på stabilitet og farmakokinetiske og farmakodynamiske (PK/PD) studier av de administrerte legemidlene. Videre bør logistikken og tidsplanen være enkel nok til å muliggjøre inkludering i et OPAT-program. For å utforme et antibiotikaregime som er egnet for OPAT-programmer og like effektivt som standardterapiene for E. faecalis IE, bestemte vi oss for å starte kliniske studier.

Den kliniske studien er designet som en fase II, crossover klinisk studie. Det vil bli utført på friske frivillige, som vil få to forskjellige antibiotikakurer basert på ceftriakson. Ett av regimene hadde vist klinisk effektivitet i dette scenariet, men det er ikke egnet for OPAT-programmer. På den annen side foreslås et nytt behandlingsskjema som er nyttig i OPAT-programmer, men det er fortsatt mangel på farmakokinetiske data som støtter det. Plasmakonsentrasjonen av legemiddel vil bli målt i begge tilfeller, og sammenlignet den minimale medikamentkonsentrasjonen som er observert og de farmakokinetiske profilene til de to regimene.