Évaluation de la pharmacocinétique d'un régime antibiotique applicable à l'endocardite infectieuse à Enterococcus Faecalis

L'endocardite infectieuse (EI) est une maladie infectieuse rare mais virulente. L'une des étiologies les plus fréquentes de cette infection est Enterococcus faecalis. Le traitement de l'EI est difficile en raison des caractéristiques de l'infection elle-même, des espèces bactériennes et des comorbidités fréquentes des patients. Un traitement antimicrobien bactéricide est obligatoire pour la résolution de cette maladie, mais la plupart des antibiotiques ne présentent pas cet effet contre E. faecalis et ont incité la combinaison d'un aminoglycoside et d'un agent actif de la paroi cellulaire (généralement un β-lactamine) comme norme traitement. Il s'agit d'un traitement long (4 à 6 semaines) et son principal effet secondaire est la néphrotoxicité. De plus, les taux de souches résistantes aux aminoglycosides augmentent aux États-Unis et en Europe, ce qui complique la mise en place d'un traitement antibiotique efficace. De nos jours, les patients atteints d'E. faecalis IE sont âgés et ont souvent des comorbidités sous-jacentes importantes avec un risque accru de développer une néphrotoxicité avec un traitement aux aminoglycosides. Pour cette raison, et pour la pertinence des souches à haut niveau de résistance aux aminoglycosides, certaines alternatives ont été explorées. Un régime double β-lactamines est une option, malgré la résistance intrinsèque d'E. faecalis aux céphalosporines. La combinaison la plus étudiée est un schéma à base d'ampicilline plus ceftriaxone, qui a montré un effet synergique in vitro. Cette association est aussi efficace que l'ampicilline plus la gentamycine, mais avec une néphrotoxicité moindre. Ces patients ont besoin d'au moins 4 à 6 semaines de traitement avec une hospitalisation prolongée. Cependant, après 2 semaines de traitement, certains patients sont cliniquement stabilisés et pourraient bénéficier d'un programme d'antibiothérapie parentérale ambulatoire (OPAT). À cette fin, il est essentiel de concevoir un schéma thérapeutique qui assure l'efficacité et la sécurité du traitement, basé sur des études de stabilité et de pharmacocinétique et pharmacodynamique (PK/PD) des médicaments administrés. De plus, la logistique et le calendrier doivent être suffisamment simples pour permettre l'inclusion dans un programme OPAT. Afin de concevoir un schéma antibiotique adapté aux programmes OPAT et aussi efficace que les thérapies standard pour E. faecalis IE, nous avons décidé de démarrer un essai clinique.

L'essai clinique est conçu comme un essai clinique croisé de phase II. Elle sera réalisée chez des volontaires sains, qui recevront deux régimes antibiotiques différents à base de ceftriaxone. L'un des régimes a montré une efficacité clinique dans ce scénario, mais il n'est pas adapté aux programmes OPAT. D'autre part, un nouveau schéma de traitement utile dans les programmes OPAT est proposé, mais il manque encore des données pharmacocinétiques pour le soutenir. Les concentrations plasmatiques de médicament seront mesurées dans les deux cas, en comparant la concentration minimale de médicament observée et les profils pharmacocinétiques des deux régimes.