Anti-CD19 CAR-T celler med inducerbar Caspase 9 sikkerhedsafbryder til B-celle lymfom
Et fase I-studie af autologe aktiverede T-celler rettet mod CD19-antigenet og indeholdende den inducerbare Caspase 9-sikkerhedskontakt hos personer med recidiverende/refraktær B-celle lymfom
Dette forskningsstudie kombinerer 2 forskellige måder at bekæmpe sygdom på: antistoffer og T-celler. Både antistoffer og T-celler er blevet brugt til at behandle patienter med cancer, og begge har vist lovende, men ingen af dem alene har været tilstrækkelige til at helbrede de fleste patienter. Denne undersøgelse kombinerer både T-celler og antistoffer for at skabe en mere effektiv behandling. Behandlingen, der forskes i, kaldes autologe T-lymfocyt-kimære antigen-receptorceller målrettet mod indgivelsen af CD19-antigen (ATLCAR.CD19).
Tidligere undersøgelser har vist, at et nyt gen kan sættes ind i T-celler og vil øge deres evne til at genkende og dræbe kræftceller. Det nye gen, der sættes i T-cellerne i denne undersøgelse, danner et stykke af et antistof kaldet anti-CD19. Dette antistof klæber til leukæmiceller, fordi de har et stof på ydersiden af cellerne kaldet CD19. Til denne undersøgelse er anti-CD19-antistoffet blevet ændret, så det i stedet for at flyde frit i blodet nu er forbundet med T-cellerne. Når et antistof forbindes til en T-celle på denne måde, kaldes det en kimær receptor. Disse CD19 kimære (kombinations) receptor-aktiverede T-celler ser ud til at dræbe noget af tumoren, men de varer ikke særlig længe i kroppen, og derfor er deres chancer for at bekæmpe kræften ukendte.
Foreløbige resultater har vist, at forsøgspersoner, der modtager denne behandling, har oplevet uønskede bivirkninger, herunder cytokinfrigivelsessyndrom og neurotoksicitet. I denne undersøgelse, for at hjælpe med at reducere cytokinfrigivelsessyndrom og/eller neurotoksicitetssymptomer, har ATLCAR.CD19-cellerne en sikkerhedsafbryder, der, når den er aktiv, kan få cellerne til at blive i dvale. Disse modificerede ATLCAR.CD19-celler med sikkerhedsafbryderen omtales som iC9-CAR19-celler. Hvis forsøgspersonen oplever moderat til svær cytokinfrigivelsessyndrom og/eller neurotoksicitet som følge af at have fået iC9-CAR19-celler, kan forsøgspersonen få en dosis af et andet undersøgelseslægemiddel, AP1903, hvis standardinterventioner ikke lindrer symptomerne på cytokinfrigivelse syndrom og/eller neurotoksicitet. AP1903 aktiverer iC9-CAR19 sikkerhedsafbryderen, hvilket reducerer antallet af iC9-CAR19 celler i blodet. Det ultimative mål er at bestemme, hvilken dosis af AP1903 der kan gives, der reducerer sværhedsgraden af cytokinfrigivelsessyndromet og/eller neurotoksiciteten, men som stadig tillader de resterende iC9-CAR19-celler effektivt at bekæmpe lymfomet.
Det primære formål med denne undersøgelse er at bestemme, om det er sikkert og tolerabelt at modtage iC9-CAR19-celler hos patienter med recidiverende/refraktær B-celle lymfom, primært centralnervesystem lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)/lille lymfatisk lymfom (SLL).
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Denne undersøgelse er et fase I-dosisfindende forsøg for at bestemme, om kimæriske antigenreceptor-T (CAR-T)-celler, der er målrettet mod CD19-antigenet og indeholder den inducerbare caspase 9-sikkerhedskontakt, sikkert kan administreres til voksne forsøgspersoner med recidiverende eller refraktær B-celle lymfom, primært centralnervesystem lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)/lille lymfatisk lymfom (SLL). Sikkerheden af iC9-CAR19-celler vil blive undersøgt ved hjælp af 3+3-designet. Startdosis på 1 x 106 transducerede celler/kg (dosisniveau 1) vil inkludere mindst 3 forsøgspersoner i den indledende kohorte. Hvis der ikke er nogen dosisbegrænsende toksicitet (DLT'er) inden for 4 uger efter celleinfusionen i disse 3 forsøgspersoner, vil den næste kohorte evaluere 2 x 106 transducerede celler/kg. Hvis der er toksicitet hos 1/3 forsøgspersoner i den indledende kohorte, vil kohorten blive udvidet til at optage op til 6 forsøgspersoner. Under iC9-CAR19 T-celledosisudforskning vil rimiducid (0,4 mg/kg), et dimeriserende middel, der er designet til at aktivere og aktivere caspase 9-sikkerhedsafbryderen for at udløse iC9-CAR19 T-celledød ved apoptose, blive givet til forsøgspersoner, der udvikler grad. 4 cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) eller grad ≥3 CRS, der ikke reagerer på standardbehandlingsinterventioner, og til forsøgspersoner, der udvikler grad ≥3 immuneffektorcelle-associeret neurotoksicitetssyndrom (ICANS), der ikke forbedres til grad ≤1 inden for 72 timer med standardbehandlingsinterventioner og forsøgspersoner med grad 4 ICANS af enhver varighed, der har tegn på cerebralt ødem og/eller generaliseret konvulsiv status epilepticus. Efter at den tolerable celledosis (TCD) af iC9-CAR19 T-celler er blevet bestemt, kan op til 18 yderligere voksne forsøgspersoner tilmeldes en ekspansionskohorte på TCD. Rimiducid vil blive givet til forsøgspersoner i ekspansionskohorten, som udvikler grad ≥3 immuneffektorcelle-associeret neurotoksicitetssyndrom (ICANS), som ikke forbedres til grad ≤1 inden for 72 timer med standardbehandlingsinterventioner, og forsøgspersoner med grad 4 ICANS af evt. varighed, der har tegn på cerebralt ødem og/eller generaliseret konvulsiv status epilepticus. Forsøgspersoner i ekspansionskohorten, som oplever ≥grad 2 CRS eller ICANS, som forbliver ≥grad 2 24 timer efter indledende standardbehandlingsbehandling (tocilizumab til CRS eller steroider til ICANS), kan være en del af rimiducid-underundersøgelsen. Disse forsøgspersoner vil modtage en af to tildelte dosisniveauer af rimiducid med deres anden standardbehandlingsbehandling. Den procentvise reduktion i CAR T-celler vil blive målt hos disse forsøgspersoner. Hvis forsøgspersonernes CRS eller ICANS ikke reagerer på standardbehandling og det tildelte dosisniveau af rimiducid, vil forsøgspersoner med ≥grade3 CRS eller ICANS derefter få en fuld dosis (0,4 mg/kg) rimiducid. Hvis forsøgspersonens CRS eller ICANS er på grad 2 48 timer efter den første dosis rimiducid, vil de modtage endnu en dosis rimiducid på det tildelte dosisniveau.
Celleudtagning Perifert blod, op til 300 ml (i op til 3 samlinger) vil blive opnået fra forsøgspersoner til celleudtagning. Hos forsøgspersoner med utilstrækkeligt lymfocyttal i det perifere blod kan en leukaferese udføres for at isolere tilstrækkelige T-celler. Parametrene for aferese vil være op til 2 blodvolumener.
Lymfodepleterende regime Forsøgspersoner vil modtage et "prækonditionerende" cytoreduktivt regime med bendamustin 70 mg/m2/dag administreret IV efterfulgt af en IV-dosis af fludarabin 30 mg/m2/dag administreret over 3 på hinanden følgende dage. Disse midler vil blive administreret i henhold til institutionelle retningslinjer. Profylakse (f.eks. hydrering, antiemetika osv.), der er nødvendig forud for kemoterapi med fludarabin og bendamustin, vil blive givet i henhold til institutionelle retningslinjer. Efter den kliniske investigators skøn kan forsøgspersoner med en kendt historie med intolerance over for bendamustin overvejes for lymfodepletion med cyclophosphamid 500 mg/m2/dag indgivet som IV efterfulgt af en IV-dosis af fludarabin 30 mg/m2/dag administreret over 3 på hinanden følgende dage. Disse midler vil blive administreret i henhold til institutionelle retningslinjer.
Administration af iC9-CAR19 T-celler Efter lymfodepletion vil forsøgspersoner, der opfylder kriterierne for cellulær terapi, modtage iC9-CAR19 T-celler inden for 2 - 14 dage efter at have afsluttet lymfodepleterende kemoterapiregimen. Post lymfodepletion iC9-CAR19 vil blive administreret ved dosisniveauer specificeret i protokollen. Et nyligt offentliggjort forsøg med refraktær DLBCL fastslog, at en dosis på 2 x 106 CAR19+ T-celler/kg var sikker og forbundet med signifikant in vivo-udvidelse, og vi forventer lignende resultater med iC9-CAR19+ T-celler.
Varighed af terapi Terapi i denne undersøgelse involverer 1 infusion af iC9-CAR19-celler.
Varighed af opfølgning Forsøgspersoner, der modtager en celleinfusion, vil blive fulgt i op til 15 år til replikationskompetent retrovirus-evaluering eller indtil døden, alt efter hvad der indtræffer først. Forsøgspersoner, der er fjernet fra undersøgelsen og ikke modtager det cellulære terapiprodukt på grund af uacceptable bivirkninger, vil blive fulgt indtil opløsning eller stabilisering af bivirkningen.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Forenede Stater, 27599
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier for undersøgelsen:
Medmindre andet er angivet, skal forsøgspersoner opfylde alle følgende kriterier for at deltage i alle stadier af denne undersøgelse:
- Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger.
- Voksne ≥18 år.
- Histologisk bekræftet B-celle NHL, herunder følgende typer defineret af WHO 2016:
Aggressive lymfomer:
- DLBCL ikke andet specificeret (NOS)
- T-celle/histiocyt-rigt stort B-cellet lymfom; primær kutan DLBCL, bentype; EBV-positiv DLBCL NOS; DLBCL forbundet med kronisk inflammation; Stort B-celle lymfom med IRF4 omlejring; Intravaskulært storcellet B-celle lymfom; ALK-positivt stort B-celle lymfom
- Primært mediastinalt (thymus) stort B-cellet lymfom
- Højkvalitets B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejring; højgradigt B-celle lymfom, NOS
- B-celle lymfom, uklassificerbart, med træk mellem DLBCL og klassisk Hodgkin lymfom
- Transformation af indolent lymfom eller CLL til DLBCL vil også være inkluderet
- Burkitt lymfom
- Primært CNS lymfom
Indolente lymfomer:
- Follikulært lymfom
- Milt marginal zone lymfom
- Ekstranodal marginal zone lymfom af slimhinde-associeret lymfoid væv
- Nodal marginal zone lymfom
- Waldenstroms makroglobulinæmi (lymfoplasmacytisk lymfom)
- Mantelcellelymfom
- CLL/SLL af International Workshop on Chronic Lymfocytic Leukæmi (IWCLL) kriterier
Personer med CNS-involvering af lymfom er kvalificerede.
--For aggressive lymfomer, skal have recidiverende eller refraktær sygdom efter at have modtaget mindst 2 tidligere linjer med systemisk terapi, herunder som minimum:
- Et anti-CD20 monoklonalt antistof
- Et antracyklinholdigt kemoterapiregime (hvis kvalificeret)
- En autolog stamcelletransplantation (hvis kvalificeret)
- Personer med primært CNS-lymfom skal have svigtet mindst 1 tidligere behandlingslinje, der omfattede højdosis methotrexat.
- For indolente lymfomer skal forsøgspersoner have modtaget mindst 2 tidligere behandlingslinjer for deres lymfom
Personer med specifikt recidiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom skal have modtaget mindst 2 tidligere behandlingsregimer, som kan omfatte, men ikke begrænset til:
- En kombination af et anti-CD20 monoklonalt antistof og et alkyleringsmiddel, OR
- En Brutons tyrosinkinasehæmmer, OR
- En BCL-2-hæmmer i kombination med et anti-CD20 monoklonalt antistof. Forsøgspersoner med tidligere eller samtidige maligniteter af samme eller anden tumortype, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af det forsøgslægemiddel, er berettiget til optagelse efter den kliniske investigators skøn.
- Forsøgspersoner med tilbagefald efter allogen stamcelletransplantation vil være kvalificerede, hvis de opfylder andre inklusionskriterier og ikke har nogen aktiv graft vs host sygdom (GVHD)
- Målbar eller vurderebar sygdom ved Lugano-kriterier, responskriterier for primært CNS-lymfom eller WM-kriterier eller IWCLL-kriterier. Forsøgspersoner kun involveret i knoglemarv er kvalificerede.
- Karnofsky-score på > 60 %
- Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen og i 6 måneder efter undersøgelsen er afsluttet. WOCBP er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år. De to præventionsmetoder kan være sammensat af: to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode til at forhindre graviditet. WOCBP-personer vil også blive instrueret i at fortælle deres mandlige partnere at bruge kondom.
Eksklusionskriterier for undersøgelsen:
Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, vil ikke kunne deltage i denne undersøgelse (udtagning, lymfodepletion og celleinfusion):
- Forsøgspersonen er gravid eller ammer.
- Tumor på et sted, hvor forstørrelse kan forårsage luftvejsobstruktion.
- Nuværende brug af systemiske kortikosteroider i doser ≥10 mg prednison dagligt eller tilsvarende; dem, der får <10 mg dagligt, kan blive tilmeldt efter investigatorens skøn.
- Aktiv infektion med HIV, HTLV, HBV, HCV (kan være afventende på tidspunktet for celleudtagning; kun de prøver, der bekræfter mangel på aktiv infektion, vil blive brugt til at generere transducerede celler) defineret som ikke godt kontrolleret på terapi. Forsøgspersoner skal have negativt HIV-antistof, negative HTLV1- og HTLV2-antistoffer, negativt Hepatitis B-overfladeantigen og negativt HCV-antistof eller virusbelastning. Derudover vil forsøgspersoner med positivt Hepatitis B-kerneantistof få testet Hepatitis B-virusbelastning, og forsøgspersoner med positiv Hepatitis B-virusbelastning vil også blive udelukket.
- Forsøgspersonen skal enten have kerneantistofnegativ HBV (resultater kan være afventende på tidspunktet for celleudtagning) ELLER hvis en forsøgsperson er hepatitis B-kerneantistofpositiv, skal de have tjekket deres hepatitis B-virusmængde. Disse forsøgspersoner vil blive udelukket, hvis deres virale mængde er positiv ved baseline. Forsøgspersoner, der er kerneantistofpositive og virusbelastningsnegative ved baseline, vil blive betragtet som kvalificerede.
- En historie med intolerance over for fludarabin. Bemærk: forsøgspersoner med en historie med intolerance over for bendamustin kan overvejes til optagelse efter den kliniske investigators skøn, hvis de er kandidater til lymfodepletion med cyclophosphamid og fludarabin.
Kvalifikationskriterier, der skal opfyldes inden indkøb:
- Forsøgspersoner skal underskrive et samtykke for at gennemgå celleindkøb.
- Forventet levetid ≥ 12 uger.
- Bevis på tilstrækkelig organfunktion som defineret ved:
Følgende kræves inden for 7 dage før indkøb:
- Bilirubin ≤1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN). Personer med Gilberts syndrom kan blive indskrevet på trods af et totalt bilirubinniveau >1,5 mg/dL, hvis deres konjugerede bilirubin er <1,5× ULN)
- AST ≤ 3 gange ULN
- Kreatininclearance (CrCl) >30 ml/min pr. Cockcroft og Gault
Pulsoximetri på >90 % på rumluft
- Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥35 % målt ved ECHO, uden yderligere tegn på dekompenseret hjertesvigt.
- Hos patienter med sygdom vurderet ved billeddiagnostik, resultater fra inden for 90 dage før anskaffelse for at vurdere tilstedeværelsen af aktiv sygdom. Hvis sygdommen ikke kan måles ved billeddiagnostik, tegn på aktiv sygdom inden for 90 dage efter udtagning via knoglemarvsbiopsi eller SPEP/immunfiksering.
- Negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før anskaffelse eller dokumentation for, at forsøgspersonen er postmenopausal. Postmenopausal status skal bekræftes med dokumentation for fravær af menstruation i >1 år eller dokumentation for kirurgisk overgangsalder, der involverer bilateral oophorektomi.
Berettigelseskriterier, der skal opfyldes før lymfodepletion:
- Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke til at tilmelde sig CAR T-celleterapistudiet før lymfodepletion.
- Billeddannelsesresultater inden for 7 dage før lymfodepletion. Billeddiagnostik skal ske mindst 3 uger efter seneste behandling (anvendes som baseline-mål til dokumentation af progression før lymfodepletionen) for at dokumentere målbar eller vurderelig sygdom. Billeddannelse behøver ikke at blive gentaget, hvis det er inden for 7 dage før lymfodepletion. For WM behøver billeddannelse ikke at blive gentaget før lymfodepletion, hvis der ikke er tegn på sygdom ved screening.
- Bevis på tilstrækkelig organfunktion som defineret ved:
Følgende kræves inden for 72 timer før lymfodepletion:
- Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (ANC ≥1,0 x 10^9/L og blodplader ≥50 x 10^9/L), medmindre det er relateret til lymfominvolvering. Forsøgspersoner kan ikke have modtaget blodpladetransfusion inden for 7 dage efter lymfodepletion.
- Bilirubin ≤1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN). Personer med Gilberts syndrom kan blive indskrevet på trods af et totalt bilirubinniveau >1,5 mg/dL, hvis deres konjugerede bilirubin er <1,5× ULN)
- AST ≤ 3 gange ULN
- Kreatininclearance (CrCl) >30 ml/min pr. Cockcroft og Gault
- Pulsoximetri på > 90 % på rumluft
- Negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før lymfodepletion eller dokumentation for, at forsøgspersonen er postmenopausal. Postmenopausal status skal bekræftes med dokumentation for fravær af menstruation i > 1 år eller dokumentation for kirurgisk overgangsalder, der involverer bilateral oophorektomi.
- Hos forsøgspersoner med CLL/SLL eller lymfom med kun knoglemarvspåvirkning, en knoglemarvsbiopsi inden for 28 dage før lymfodepletion.
- Forsøgspersoner, der har modtaget behandling med murine antistoffer, skal have dokumentation for fravær af humane anti-muse antistoffer (HAMA) før lymfodepletion. Forsøgspersoner, der har modtaget tidligere behandling med murine antistoffer, skal have dokumentation for fravær af HAMA inden for 8 uger efter lymfodepletion eller efter deres seneste murine antistofbehandling (alt efter hvad der er kortest). For forsøgspersoner, der modtager murine monoklonale antistoffer eller murine-humane kimære monoklonale antistoffer mellem udtagning og lymfodepletion, bør HAMA-test udføres inden for 4 uger før lymfodepletion og efter den sidste monoklonale antistofdosis.
- Tilgængeligt autologt transduceret aktiveret T-celleprodukt opfylder analysecertifikatet.
- Har ikke modtaget undersøgelsesmidler eller modtaget tumorvacciner inden for de foregående seks uger før lymfodepletion.
- Forsøgspersonen tager ikke en forbudt eller kontraindiceret medicin før lymfodepletion. Kontraindiceret medicin bør seponeres mindst to uger før den planlagte lymfodepletion eller med mindst 5 halveringstider af den kontraindicerede medicin, alt efter hvad der er kortest.
- Personen tager ikke stærke CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin, ciprofloxacin), da disse kan øge plasmakoncentrationerne af bendamustin og nedsætte plasmakoncentrationerne af dets metabolitter. Se http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ for en opdateret liste over stærke hæmmere af CYP1A2. (Dette gælder for forsøgspersoner, der får bendamustin til lymfodepletion (påkrævet) op til 72 timer efter den sidste dosis af bendamustin).
- Forsøgspersonen har ikke modtaget kemoterapi inden for de foregående 3 uger før lymfodepletion.
Berettigelseskriterier, der skal opfyldes før celleinfusion efter lymfodepletion:
- Ingen tegn på ukontrolleret infektion eller sepsis.
- Negativ serumgraviditet inden for 7 dage efter celleinfusion (behøver ikke gentages, hvis præ-lymfodepletion graviditetstest er inden for vinduet).
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Enkeltarmede iC9.CAR19 T-celler
Sikkerheden af iC9-CAR19-celler vil blive undersøgt ved hjælp af 3+3-designet. Dosisniveau (DL) Dosis (#transducerede celler/kg) -1 1 x 10^5
Lymfodepleterende kemoterapi med IV bendamustin 70 mg/m2 og IV fludarabin 30 mg/m2/dag i 3 på hinanden følgende dage vil blive givet inden for 2-14 dage før celleinfusion. AP1903 (0,4 mg/kg), et dimeriserende middel til at aktivere og aktivere caspase 9-sikkerhedsafbryderen for at udløse iC9-CAR19 T-celledød ved apoptose, vil blive givet til forsøgspersoner, der udvikler alvorligt cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) eller immuneffektorcelleassocieret neurotoksicitetssyndrom (ICANS). |
iC9-CAR19 T-celler vil blive givet af en autoriseret sundhedsudbyder via intravenøs injektion over 5-10 minutter gennem enten en perifer eller en central linje.
70 mg/m2 IV givet som en daglig infusion i 3 dage i henhold til institutionelle retningslinjer 2 - 14 dage før T-celleinfusionen.
Andre navne:
30 mg/m2 givet som en daglig infusion i 3 dage i henhold til institutionelle retningslinjer 2 - 14 dage før T-celle-infusionen
Andre navne:
0,4 mg/kg AP1903 som en IV-infusion over 2 timer til forsøgspersoner, der udvikler grad 4 cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) eller grad ≥3 CRS, der ikke reagerer på standardbehandlingsinterventioner, forsøgspersoner, der udvikler grad ≥3 immuneffektorcelleassocieret neurotoksicitetssyndrom (ICANS), som ikke forbedres til grad ≤1 inden for 72 timer med standardbehandlingsinterventioner, og forsøgspersoner med grad 4 ICANS af enhver varighed, der har tegn på cerebralt ødem og/eller generaliseret konvulsiv status epilepticus. Forsøgspersoner i ekspansionskohorten, som oplever ≥ grad 2 CRS eller ICANS, der forbliver ≥ grad 2, 24 timer efter en indledende dosis af standardbehandlingsbehandlingen, kan indgå i delstudiet af rimiducid. Disse forsøgspersoner vil modtage et af to tildelte dosisniveauer. DL1- og DL2-doser er 0,05 mg/kg og 0,01 mg/kg for forsøgspersoner og DL1: 0,1 mg/kg og DL2: 0,01 mg/kg for forsøgspersoner med ICANS.
Andre navne:
500 mg/m2/dag administreret ved IV over 3 på hinanden følgende dage
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Ekspansionskohorte iC9-CAR19-celler
Efter at den tolerable celledosis (TCD) er blevet bestemt hos voksne, kan op til 18 yderligere forsøgspersoner tilmeldes en ekspansionskohorte på TCD.
En TCD er defineret som den dosis, hvor ca. 0,20 af forsøgspersonerne oplever dosisbegrænsende toksicitet (0-1 ud af 6 forsøgspersoner).
|
iC9-CAR19 T-celler vil blive givet af en autoriseret sundhedsudbyder via intravenøs injektion over 5-10 minutter gennem enten en perifer eller en central linje.
70 mg/m2 IV givet som en daglig infusion i 3 dage i henhold til institutionelle retningslinjer 2 - 14 dage før T-celleinfusionen.
Andre navne:
30 mg/m2 givet som en daglig infusion i 3 dage i henhold til institutionelle retningslinjer 2 - 14 dage før T-celle-infusionen
Andre navne:
0,4 mg/kg AP1903 som en IV-infusion over 2 timer til forsøgspersoner, der udvikler grad 4 cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) eller grad ≥3 CRS, der ikke reagerer på standardbehandlingsinterventioner, forsøgspersoner, der udvikler grad ≥3 immuneffektorcelleassocieret neurotoksicitetssyndrom (ICANS), som ikke forbedres til grad ≤1 inden for 72 timer med standardbehandlingsinterventioner, og forsøgspersoner med grad 4 ICANS af enhver varighed, der har tegn på cerebralt ødem og/eller generaliseret konvulsiv status epilepticus. Forsøgspersoner i ekspansionskohorten, som oplever ≥ grad 2 CRS eller ICANS, der forbliver ≥ grad 2, 24 timer efter en indledende dosis af standardbehandlingsbehandlingen, kan indgå i delstudiet af rimiducid. Disse forsøgspersoner vil modtage et af to tildelte dosisniveauer. DL1- og DL2-doser er 0,05 mg/kg og 0,01 mg/kg for forsøgspersoner og DL1: 0,1 mg/kg og DL2: 0,01 mg/kg for forsøgspersoner med ICANS.
Andre navne:
500 mg/m2/dag administreret ved IV over 3 på hinanden følgende dage
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per National Cancer Institute's Common Terminology Criteria
Tidsramme: Up to 4 weeks
|
Number of participants with treatment-attributed Grade ≥3 adverse events.Toxicity will be classified and graded according to the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, v5.0).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
Grade 1 Mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; intervention not indicated.
Grade 2 Moderate; minimal, local or noninvasive intervention indicated; limiting age-appropriate instrumental Activities of Daily Living (ADL).
Grade 3 Severe or medically significant but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; limiting self care ADL.
Grade 4 Life-threatening consequences; urgent intervention indicated.
Grade 5 Death related to AE.
|
Up to 4 weeks
|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Cytokine Release Syndrome (CRS)
Tidsramme: Up to 4 weeks
|
Toxicity will be classified and graded as cytokine release syndrome (CRS) according to the American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) consensus grading system.
Grade 1 (mild): fever ≥38°C with no hypotension or hypoxia; Grade 2 (moderate): fever ≥38°C with hypotension not requiring vasopressors and/or hypoxia requiring low-flow oxygen (≤6 L/min nasal cannula or blow-by); Grade 3 (severe): fever ≥38°C with hypotension requiring a single vasopressor (± vasopressin) and/or hypoxia requiring high-flow oxygen (>6 L/min), facemask, nonrebreather, or Venturi mask; Grade 4 (life-threatening): fever ≥38°C with hypotension requiring multiple vasopressors (excluding vasopressin) and/or hypoxia requiring positive pressure ventilation; Grade 5: death.
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
|
Up to 4 weeks
|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS)
Tidsramme: Up to 4 weeks
|
Toxicity will be classified and graded according to Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) symptoms will be graded according to the criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to 4 (critical).
Cytokine release syndrome (CRS) will be graded according to criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to grade 5 (death).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
|
Up to 4 weeks
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Identify a Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of iC9-CAR19 T Cells in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Tidsramme: 4 weeks
|
The recommended phase 2 dose of iC9-CAR19 cells will be determined based on 3+3 dose finding rules and the tolerability of iC9-CAR19 cells assessed by NCI-CTCAE criteria, CRS grading criteria, and ICANS grading criteria.
|
4 weeks
|
|
Survival of iC9-CAR19 T Cells in Vivo
Tidsramme: 15 years
|
Persistence of iC9-CAR19 T cells in vivo will be determined by quantitative polymerase chain reaction (PCR) and flow cytometry in samples of peripheral blood.
|
15 years
|
|
Overall Response Rate (ORR) (Rate of Complete Response (CR)) Mediated by Autologous iC9-CAR19 T Cells Administered to Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Tidsramme: 15 years
|
ORR:
|
15 years
|
|
Overall Survival (OS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Tidsramme: 15 years
|
OS will be measured from the date of administration of iC9-CAR19 T cells to the date of death.
Subjects who have not died by the analysis data cut-off date will be censored at their last date of contact.
|
15 years
|
|
Progression Free Survival (PFS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Tidsramme: 15 years
|
PFS is day of infusion to date of disease progression (PD) or death due to any cause.
|
15 years
|
|
Duration of Response (DOR) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Who Experience an Objective Response Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Tidsramme: 15 years
|
DOR is defined for subjects who experience an objective response as the date of first objective response to the date of disease progression (per the Lugano criteria, Response Criteria for Primary CNS Lymphoma Response Criteria for WM or IWCLL Revised Criteria for Response Assessment of Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) or death as a result of any cause.
Subjects who do not meet criteria for progression or death by the analysis cut-off date will be censored at their last evaluable disease assessment date.
|
15 years
|
|
Change in Patient-reported Symptoms
Tidsramme: 1 year
|
Patient reported symptoms will be measured using selected symptoms from the NCI Patient Reported Outcomes-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE).
The PRO-CTCAE is a patient-reported outcome measurement system developed to characterize the frequency, severity and interference of symptomatic treatment toxicities.
Each of the symptom terms included in the PRO-CTCAE is assessed relative to one or more distinct attributes, including presence/absence, frequency, severity, and/or interference with usual or daily activities.
Responses are provided on a 5-point Likert scale: Frequency item: How OFTEN did you have?
(Never / Rarely / Occasionally / Frequently / Almost constantly); Severity item: What was the SEVERITY of your at its WORST?
(None / Mild / Moderate / Severe / Very severe);Interference item: How much did INTERFERE with your usual or daily activities?
(Not at all / A little bit / Somewhat / Quite a bit / Very much)
|
1 year
|
|
Change in Physical Function
Tidsramme: 1 year
|
The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Physical Function Short Form 20a v1.0.
assesses one's ability to carry out activities that require physical actions, ranging from self-care (activities of daily living) to more complex activities that require a combination of skills, often within a social context.
"Physical Function" is inclusive of the term "disability" and includes the full spectrum of physical functioning from severe impairment to exceptional physical abilities.
Each question has five response options ranging in value from one to five, resulting in a total score (T-score) from 0 to 100.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
For positively-worded concepts like Physical Function, a T-score of 60 is one SD better than average.
By comparison, a Physical Function T-score of 40 is one SD worse than average.
|
1 year
|
|
Change in Health Related Quality of Life
Tidsramme: 1 year
|
The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Global Health measures assess an individual's physical, mental, and social health.
The measures are generic, rather than disease-specific, and often use an "In General" item context as it is intended to globally reflect individuals' assessment of their health.
Each question has five response options ranging in value from one to five, which are summed into T-score values for physical and mental health.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
Thus, a person who has T- scores of 60 for the Global Physical Health or Global Mental Health scales is one standard deviation better (more healthy) than the general population.
|
1 year
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i nervesystemet
- Patologiske processer
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter histologisk type
- Systemisk inflammatorisk responssyndrom
- Betændelse
- Kemisk inducerede lidelser
- Lymfoproliferative lidelser
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Forgiftning
- Stød
- Patologiske tilstande, tegn og symptomer
- Hemiske og lymfatiske sygdomme
- Cytokinfrigivelsessyndrom
- Lymfom
- Lymfom, B-celle
- Neurotoksicitetssyndromer
- Sygdomme i immunsystemet
- Lymfesygdomme
- Immunproliferative lidelser
- Organiske kemikalier
- Heterocykliske forbindelser
- Benzimidazoler
- Heterocykliske forbindelser, 2-ring
- Heterocykliske forbindelser, smeltet ring
- Kulbrinter
- Syrer, acyklisk
- Carboxylsyrer
- Fosforamid -sennep
- Nitrogen sennepsforbindelser
- Sennepsforbindelser
- Kulbrinter, halogeneret
- Phosphoramider
- Organophosphorforbindelser
- Butyrater
- Bendamustine hydrochlorid
- Cyclofosfamid
- fludarabin
- Fludarabinphosphat
- AP 1903 reagens
Andre undersøgelses-id-numre
- LCCC 1813-ATL
- K12CA120780 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .