Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Anti-CD19 CAR-T-cellen met induceerbare caspase 9-veiligheidsschakelaar voor B-cellymfoom

25 april 2024 bijgewerkt door: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Een fase I-studie van autologe geactiveerde T-cellen gericht op het CD19-antigeen en met de induceerbare caspase 9-veiligheidsschakelaar bij proefpersonen met recidiverend/refractair B-cellymfoom

Dit onderzoek combineert 2 verschillende manieren om ziekten te bestrijden: antilichamen en T-cellen. Zowel antilichamen als T-cellen zijn gebruikt om patiënten met kanker te behandelen, en beide zijn veelbelovend gebleken, maar geen van beide alleen was voldoende om de meeste patiënten te genezen. Deze studie combineert zowel T-cellen als antilichamen om een ​​effectievere behandeling te creëren. De behandeling die wordt onderzocht, wordt autologe T-lymfocyt chimere antigeenreceptorcellen genoemd, gericht tegen de toediening van CD19-antigeen (ATLCAR.CD19).

Eerdere studies hebben aangetoond dat een nieuw gen in T-cellen kan worden geplaatst en hun vermogen om kankercellen te herkennen en te doden zal vergroten. Het nieuwe gen dat in deze studie in de T-cellen wordt geplaatst, maakt een stukje van een antilichaam genaamd anti-CD19. Dit antilichaam kleeft aan leukemiecellen omdat ze een stof aan de buitenkant van de cellen hebben die CD19 wordt genoemd. Voor deze studie is het anti-CD19-antilichaam veranderd, zodat in plaats van vrij in het bloed te zweven, een deel ervan nu is verbonden met de T-cellen. Wanneer een antilichaam op deze manier aan een T-cel wordt gekoppeld, wordt het een chimere receptor genoemd. Deze CD19 chimere (combinatie) receptor-geactiveerde T-cellen lijken een deel van de tumor te doden, maar ze blijven niet erg lang in het lichaam en dus zijn hun kansen om de kanker te bestrijden onbekend.

Voorlopige resultaten hebben aangetoond dat proefpersonen die deze behandeling kregen, ongewenste bijwerkingen hebben ondervonden, waaronder het cytokine-afgiftesyndroom en neurotoxiciteit. In deze studie hebben de ATLCAR.CD19-cellen, om het cytokine-afgiftesyndroom en/of neurotoxiciteitssymptomen te helpen verminderen, een veiligheidsschakelaar die, indien actief, ervoor kan zorgen dat de cellen slapend worden. Deze gemodificeerde ATLCAR.CD19-cellen met de veiligheidsschakelaar worden iC9-CAR19-cellen genoemd. Als de proefpersoon een matig tot ernstig cytokine-afgiftesyndroom en/of neurotoxiciteit ervaart als gevolg van het toedienen van iC9-CAR19-cellen, kan de proefpersoon een dosis van een tweede onderzoeksgeneesmiddel, AP1903, krijgen als standaardinterventies de symptomen van cytokine-afgifte niet verlichten. syndroom en/of neurotoxiciteit. AP1903 activeert de iC9-CAR19-veiligheidsschakelaar, waardoor het aantal iC9-CAR19-cellen in het bloed wordt verminderd. Het uiteindelijke doel is om te bepalen welke dosis AP1903 kan worden gegeven die de ernst van het cytokine-afgiftesyndroom en/of neurotoxiciteit vermindert, maar toch de resterende iC9-CAR19-cellen in staat stelt het lymfoom effectief te bestrijden.

Het primaire doel van deze studie is om te bepalen of het ontvangen van iC9-CAR19-cellen veilig en verdraagbaar is bij patiënten met recidiverend/refractair B-cellymfoom, primair centraal zenuwstelsellymfoom en chronische lymfatische leukemie (CLL)/klein lymfatisch lymfoom (SLL).

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Deze studie is een fase I-dosisbepalingsonderzoek om te bepalen of chimere antigeenreceptor-T-cellen (CAR-T) die gericht zijn op het CD19-antigeen en die de induceerbare caspase 9-veiligheidsschakelaar bevatten, veilig kunnen worden toegediend aan volwassen proefpersonen met gerecidiveerd of refractair B-cellymfoom, primair centraal zenuwstelsel lymfoom en chronische lymfatische leukemie (CLL)/klein lymfatisch lymfoom (SLL). De veiligheid van iC9-CAR19-cellen zal worden onderzocht met behulp van het 3+3-ontwerp. De startdosis van 1 x 106 getransduceerde cellen/kg (dosisniveau 1) zal ten minste 3 proefpersonen inschrijven in het initiële cohort. Als er binnen 4 weken na de celinfusie bij deze 3 proefpersonen geen dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) zijn, zal het volgende cohort 2 x 106 getransduceerde cellen/kg evalueren. Als er toxiciteit is bij 1/3 proefpersonen in het initiële cohort, wordt het cohort uitgebreid tot maximaal 6 proefpersonen. Tijdens iC9-CAR19 T-celdosisonderzoek zal rimiducid (0,4 mg/kg), een dimeriserend middel dat is ontworpen om de caspase 9-veiligheidsschakelaar in te schakelen en te activeren om iC9-CAR19 T-celdood door apoptose teweeg te brengen, worden gegeven aan proefpersonen die graad 4 cytokine-releasesyndroom (CRS) of graad ≥3 CRS dat niet reageert op standaardzorginterventies, en bij personen die graad ≥3 Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS) ontwikkelen dat niet verbetert tot graad ≤1 binnen 72 uur met standaardzorginterventies, en proefpersonen met graad 4 ICANS van elke duur die aanwijzingen hebben voor hersenoedeem en/of gegeneraliseerde convulsieve status epilepticus. Nadat de verdraagbare celdosis (TCD) van iC9-CAR19 T-cellen is bepaald, kunnen maximaal 18 extra volwassen proefpersonen worden ingeschreven in een expansiecohort bij de TCD. Rimiducid zal worden gegeven aan proefpersonen in het expansiecohort die graad ≥3 immuno-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) ontwikkelen dat niet binnen 72 uur verbetert tot graad ≤1 met standaardzorginterventies, en proefpersonen met graad 4 ICANS van welke dan ook. duur die aanwijzingen hebben voor hersenoedeem en/of gegeneraliseerde convulsieve status epilepticus. Proefpersonen in het expansiecohort die ≥graad 2 CRS of ICANS ervaren die ≥graad 2 vierentwintig uur na de initiële standaardbehandeling (tocilizumab voor CRS of steroïden voor ICANS) blijft, kunnen deel uitmaken van de rimiducide substudie. Deze proefpersonen krijgen een van de twee toegewezen dosisniveaus van rimiducid bij hun tweede standaardbehandeling. Bij deze proefpersonen wordt de procentuele afname van CAR-T-cellen gemeten. Als het CRS of ICANS van de proefpersoon niet reageert op de standaardbehandeling en het toegewezen dosisniveau van rimiducid, krijgen proefpersonen met ≥graad 3 CRS of ICANS een volledige dosis (0,4 mg/kg) rimiducid. Als het CRS of ICANS van de proefpersoon 48 uur na de eerste dosis rimiducid graad 2 is, krijgt hij een nieuwe dosis rimiducid op het toegewezen dosisniveau.

Celverkrijging Perifeer bloed, tot 300 ml (in maximaal 3 collecties) zal worden verkregen van proefpersonen voor celverkrijging. Bij proefpersonen met een ontoereikend aantal lymfocyten in het perifere bloed kan een leukaferese worden uitgevoerd om voldoende T-cellen te isoleren. De parameters voor aferese zijn maximaal 2 bloedvolumes.

Lymfodepletieregime Proefpersonen zullen een "preconditionerend" cytoreductief regime krijgen van bendamustine 70 mg/m2/dag intraveneus toegediend, gevolgd door een intraveneuze dosis fludarabine 30 mg/m2/dag toegediend gedurende 3 opeenvolgende dagen. Deze agenten zullen worden beheerd volgens de richtlijnen van de instelling. Profylaxe (bijv. hydratatie, anti-emetica, etc.) die nodig is voorafgaand aan chemotherapie met fludarabine en bendamustine zal worden gegeven volgens de richtlijnen van de instelling. Naar goeddunken van de klinisch onderzoeker kan bij proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van intolerantie voor bendamustine worden overwogen voor lymfodepletie met cyclofosfamide 500 mg/m2/dag intraveneus toegediend gevolgd door een intraveneuze dosis fludarabine 30 mg/m2/dag toegediend gedurende 3 opeenvolgende perioden. dagen. Deze agenten zullen worden beheerd volgens de richtlijnen van de instelling.

Toediening van iC9-CAR19 T-cellen Na lymfodepletie zullen proefpersonen die voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen voor cellulaire therapie, iC9-CAR19 T-cellen ontvangen binnen 2 - 14 dagen na voltooiing van het chemotherapieregime voor lymfodepletie. Post-lymfodepletie iC9-CAR19 zal worden toegediend in de in het protocol gespecificeerde dosisniveaus. Een onlangs gepubliceerde studie in refractaire DLBCL heeft vastgesteld dat een dosis van 2 x 106 CAR19+ T-cellen/kg veilig was en gepaard ging met significante in vivo expansie en we verwachten vergelijkbare resultaten met iC9-CAR19+ T-cellen.

Duur van de therapie De therapie in dit onderzoek omvat 1 infusie van iC9-CAR19-cellen.

Duur van de follow-up Proefpersonen die een celinfusie krijgen, zullen gedurende maximaal 15 jaar worden gevolgd voor replicatie-competente retrovirusevaluatie of tot overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Proefpersonen die uit het onderzoek zijn verwijderd en het product voor cellulaire therapie niet krijgen vanwege onaanvaardbare bijwerkingen, zullen worden gevolgd totdat de bijwerking is verdwenen of gestabiliseerd.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

30

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Verenigde Staten, 27599
        • Werving
        • Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
        • Hoofdonderzoeker:
          • Natalie Grover, MD
        • Contact:
        • Contact:

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria voor de studie:

Tenzij anders vermeld, moeten proefpersonen aan alle volgende criteria voldoen om aan alle stadia van dit onderzoek deel te nemen:

  • Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie.
  • Volwassenen ≥18 jaar.
  • Histologisch bevestigde B-cel NHL, waaronder de volgende typen gedefinieerd door de WHO 2016:

Agressieve lymfomen:

  • DLBCL niet anders gespecificeerd (NOS)
  • T-cel/histiocytrijk grootcellig B-cellymfoom; primaire cutane DLBCL, beentype; EBV-positieve DLBCL NNO; DLBCL geassocieerd met chronische ontsteking; Grootcellig B-cellymfoom met IRF4-herschikking; Intravasculair grootcellig B-cellymfoom; ALK-positief grootcellig B-cellymfoom
  • Primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom
  • Hoogwaardig B-cellymfoom met herschikking van MYC en BCL2 en/of BCL6; hooggradig B-cellymfoom, NNO
  • B-cellymfoom, niet classificeerbaar, met kenmerken die tussen DLBCL en klassiek Hodgkin-lymfoom liggen
  • Transformatie van indolent lymfoom of CLL naar DLBCL zal ook worden opgenomen
  • Burkitt-lymfoom
  • Primair CZS-lymfoom

Indolente lymfomen:

  • Folliculair lymfoom
  • Milt marginale zone lymfoom
  • Extranodaal marginaal zone-lymfoom van mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel
  • Nodaal lymfoom in de marginale zone
  • Waldenstrom's macroglobulinemie (lymfoplasmacytisch lymfoom)
  • Mantelcellymfoom
  • CLL/SLL door Internationale Workshop over criteria voor chronische lymfatische leukemie (IWCLL).

  • Onderwerpen met CZS-betrokkenheid van lymfoom komen in aanmerking.

    --Voor agressieve lymfomen, moet een recidiverende of refractaire ziekte hebben na ten minste 2 eerdere lijnen van systemische therapie te hebben gekregen, waaronder minimaal:

    • Een anti-CD20 monoklonaal antilichaam
    • Een anthracyclinebevattend chemotherapieregime (indien in aanmerking komend)
    • Een autologe stamceltransplantatie (indien in aanmerking komend)
  • Proefpersonen met primair CZS-lymfoom moeten gefaald hebben in ten minste 1 eerdere behandelingslijn die een hoge dosis methotrexaat omvatte.
  • Voor indolente lymfomen moeten proefpersonen ten minste 2 eerdere therapielijnen voor hun lymfoom hebben gekregen

  • Proefpersonen met specifiek recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom moeten ten minste 2 eerdere therapieregimes hebben gekregen, waaronder, maar niet beperkt tot:

    • Een combinatie van een anti-CD20 monoklonaal antilichaam en een alkyleringsmiddel, OR
    • Een tyrosinekinaseremmer van Bruton, OF
  • Een BCL-2-remmer in combinatie met een anti-CD20 monoklonaal antilichaam. Proefpersonen met eerdere of gelijktijdige maligniteiten van hetzelfde of een ander tumortype waarvan het natuurlijke verloop of de behandeling niet het potentieel hebben om de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel te verstoren, komen in aanmerking voor inschrijving naar goeddunken van de klinische onderzoeker.
  • Proefpersonen met een terugval na allogene stamceltransplantatie komen in aanmerking als ze aan andere inclusiecriteria voldoen en geen actieve graft-versus-hostziekte (GVHD) hebben
  • Meetbare of beoordeelbare ziekte volgens Lugano-criteria, responscriteria voor primair CZS-lymfoom, of WM-criteria of IWCLL-criteria. Proefpersonen met alleen beenmergbetrokkenheid komen in aanmerking.
  • Karnofsky-score van > 60%
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch onvruchtbaar te zijn of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek en gedurende 6 maanden nadat het onderzoek is afgerond. WOCBP zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie. De twee anticonceptiemethoden kunnen zijn samengesteld uit: twee barrièremethoden of een barrièremethode plus een hormonale methode om zwangerschap te voorkomen. WOCBP-proefpersonen zullen ook worden geïnstrueerd om hun mannelijke partners te vertellen een condoom te gebruiken.

Uitsluitingscriteria voor de studie:

Proefpersonen die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, kunnen niet deelnemen aan dit onderzoek (verkrijging, lymfodepletie en celinfusie):

  • Onderwerp is zwanger of geeft borstvoeding.
  • Tumor op een locatie waar vergroting luchtwegobstructie kan veroorzaken.
  • Huidig ​​gebruik van systemische corticosteroïden in doses ≥ 10 mg prednison per dag of het equivalent daarvan; degenen die dagelijks <10 mg krijgen, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden ingeschreven.
  • Actieve infectie met HIV, HTLV, HBV, HCV (kan in behandeling zijn op het moment van celverkrijging; alleen die monsters die het ontbreken van actieve infectie bevestigen, zullen worden gebruikt om getransduceerde cellen te genereren) gedefinieerd als niet goed onder controle zijnd met therapie. Proefpersonen moeten negatieve HIV-antilichamen, negatieve HTLV1- en HTLV2-antilichamen, negatieve Hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatieve HCV-antilichamen of virale belasting hebben. Bovendien zullen proefpersonen met een positieve Hepatitis B-core-antilichaam Hepatitis B-virale lading laten testen en zullen proefpersonen met een positieve Hepatitis B-virale lading ook worden uitgesloten.
  • Proefpersoon moet HBV-kernantilichaam negatief hebben (de resultaten kunnen in behandeling zijn op het moment van celverkrijging) OF als een proefpersoon hepatitis B-kernantilichaampositief is, moet de hepatitis B-virale belasting worden gecontroleerd. Deze proefpersonen worden uitgesloten als hun virale lading positief is bij baseline. Proefpersonen die kernantilichaampositief en viral load negatief zijn bij baseline, komen in aanmerking.
  • Een voorgeschiedenis van intolerantie voor fludarabine. Opmerking: proefpersonen met een voorgeschiedenis van intolerantie voor bendamustine kunnen worden overwogen voor deelname aan het oordeel van de klinische onderzoeker als ze kandidaat zijn voor lymfodepletie met cyclofosfamide en fludarabine.

Subsidiabiliteitscriteria waaraan moet worden voldaan voorafgaand aan de aanbesteding:

  • Onderwerpen moeten een toestemming ondertekenen om celverwerving te ondergaan.
  • Levensverwachting ≥ 12 weken.
  • Bewijs van adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

Het volgende is vereist binnen 7 dagen voorafgaand aan de aanschaf:

  • Bilirubine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (ULN). Proefpersonen met het syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven ondanks een totaal bilirubinegehalte >1,5 mg/dl als hun geconjugeerde bilirubine <1,5× is ULN)
  • ASAT ≤ 3 keer ULN
  • Creatinineklaring (CrCl) >30 ml/min volgens Cockcroft en Gault

  • Pulsoximetrie van >90% op kamerlucht

    • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥35% zoals gemeten door ECHO, zonder aanvullend bewijs van gedecompenseerd hartfalen.
    • Bij patiënten bij wie de ziekte is beoordeeld door middel van beeldvorming, zijn beeldvormingsresultaten binnen 90 dagen voorafgaand aan de verkrijging om de aanwezigheid van actieve ziekte te beoordelen. Indien ziekte niet meetbaar is met beeldvorming, bewijs van actieve ziekte binnen 90 dagen na verkrijging via beenmergbiopsie of SPEP/immunofixatie.
    • Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan verkrijging of documentatie dat de proefpersoon postmenopauzaal is. Postmenopauzale status moet worden bevestigd met documentatie van afwezigheid van menstruatie gedurende >1 jaar, of documentatie van chirurgische menopauze met bilaterale ovariëctomie.

Geschiktheidscriteria waaraan moet worden voldaan voorafgaand aan lymfodepletie:

  • Schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het CAR T-celtherapieonderzoek moet voorafgaand aan lymfodepletie worden verkregen.
  • Beeldvormingsresultaten van binnen 7 dagen voorafgaand aan lymfodepletie. Beeldvorming moet ten minste 3 weken na de meest recente therapie plaatsvinden (gebruikt als basismeting voor documentatie van progressie vóór de lymfodepletie) om meetbare of beoordeelbare ziekte vast te leggen. Beeldvorming hoeft niet te worden herhaald als het binnen 7 dagen voorafgaand aan lymfodepletie is. Voor WM hoeft beeldvorming niet te worden herhaald voorafgaand aan lymfodepletie als er geen bewijs is van ziekte bij screening.
  • Bewijs van adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

Het volgende is vereist binnen 72 uur voorafgaand aan lymfodepletie:

  • Adequate beenmergfunctie (ANC ≥1,0 ​​x 10^9/l en bloedplaatjes ≥50 x 10^9/l), tenzij gerelateerd aan lymfoombetrokkenheid. Proefpersonen mogen binnen 7 dagen na lymfodepletie geen bloedplaatjestransfusie hebben gekregen.
  • Bilirubine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (ULN). Proefpersonen met het syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven ondanks een totaal bilirubinegehalte >1,5 mg/dl als hun geconjugeerde bilirubine <1,5× is ULN)
  • ASAT ≤ 3 keer ULN
  • Creatinineklaring (CrCl) >30 ml/min volgens Cockcroft en Gault
  • Pulsoximetrie van > 90% op kamerlucht
  • Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan lymfodepletie of documentatie dat de patiënt postmenopauzaal is. Postmenopauzale status moet worden bevestigd met documentatie van afwezigheid van menstruatie gedurende > 1 jaar, of documentatie van chirurgische menopauze met bilaterale ovariëctomie.
  • Bij proefpersonen met CLL/SLL of lymfoom waarbij alleen het beenmerg is betrokken, een beenmergbiopsie binnen 28 dagen voorafgaand aan lymfodepletie.
  • Proefpersonen die een behandeling met muriene antilichamen hebben gekregen, moeten voorafgaand aan lymfodepletie documentatie hebben over de afwezigheid van menselijke anti-muis-antilichamen (HAMA). Proefpersonen die eerder met muriene antilichamen zijn behandeld, moeten documentatie hebben over de afwezigheid van HAMA binnen 8 weken na lymfodepletie of na hun meest recente muriene antilichaamtherapie (welke van de twee het kortst is). Voor proefpersonen die muriene monoklonale antilichamen of muriene-menselijke chimere monoklonale antilichamen ontvangen tussen verkrijging en lymfodepletie, dienen HAMA-testen te worden uitgevoerd binnen 4 weken voorafgaand aan lymfodepletie en na de laatste dosis monoklonale antilichamen.
  • Het beschikbare autologe getransduceerde geactiveerde T-celproduct voldoet aan het analysecertificaat.
  • Heeft in de afgelopen zes weken voorafgaand aan lymfodepletie geen onderzoeksgeneesmiddelen of tumorvaccins gekregen.
  • Proefpersoon neemt voorafgaand aan lymfodepletie geen verboden of gecontra-indiceerde medicatie. Gecontra-indiceerde medicatie moet ten minste twee weken voorafgaand aan de geplande lymfodepletie worden stopgezet of met ten minste 5 halfwaardetijden van de gecontra-indiceerde medicatie, welke van de twee korter is.
  • De patiënt gebruikt geen sterke remmers van CYP1A2 (bijv. fluvoxamine, ciprofloxacine), omdat deze de plasmaconcentraties van bendamustine kunnen verhogen en de plasmaconcentraties van zijn metabolieten kunnen verlagen. Zie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ voor een bijgewerkte lijst van sterke remmers van CYP1A2. (Dit geldt voor proefpersonen die bendamustine krijgen voor lymfodepletie (vereist) tot 72 uur na de laatste dosis bendamustine).
  • De patiënt heeft in de voorafgaande 3 weken voorafgaand aan lymfodepletie geen chemotherapie gekregen.

Geschiktheidscriteria waaraan moet worden voldaan voorafgaand aan celinfusie na lymfodepletie:

  • Geen bewijs van ongecontroleerde infectie of sepsis.
  • Negatieve serumzwangerschap binnen 7 dagen na celinfusie (hoeft niet te worden herhaald als de pre-lymfodepletie zwangerschapstest binnen het venster valt).

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Single Arm iC9.CAR19 T-cellen

De veiligheid van iC9-CAR19-cellen zal worden onderzocht met behulp van het 3+3-ontwerp. Dosisniveau (DL) Dosis (#getransduceerde cellen/kg)

-1 1 x 10^5

  1. 1 x 10^6
  2. 2 x 10^6 DL1 zal 3 vakken inschrijven. Als er binnen 4 weken geen toxiciteit is, zal DL 2 3 proefpersonen inschrijven. Als toxiciteit bij 1/3 proefpersonen in DL 1 optreedt, worden er nog 3 proefpersonen ingeschreven. Als DL 1 niet tolereerbaar is, zal een de-escalatie naar DL -1 3 proefpersonen inschrijven. Als 3 proefpersonen met de hogere dosis geen DLT's hebben, zullen er meer worden ingeschreven met die dosis om meer informatie over toxiciteit te krijgen.

Lymfodepletiechemotherapie van i.v. bendamustine 70 mg/m2 en i.v. fludarabine 30 mg/m2/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen zal binnen 2-14 dagen voorafgaand aan de celinfusie worden gegeven.

AP1903 (0,4 mg / kg), een dimeriserend middel om de caspase 9-veiligheidsschakelaar in te schakelen en te activeren om iC9-CAR19 T-celdood door apoptose te activeren, zal worden gegeven aan proefpersonen die een ernstig cytokine-afgiftesyndroom (CRS) of immuun-effectorcel-geassocieerd ontwikkelen neurotoxiciteitssyndroom (ICANS).
Biologisch: iC9-CAR19 T-cellen
iC9-CAR19 T-cellen worden toegediend door een erkende zorgverlener via intraveneuze injectie gedurende 5-10 minuten via een perifere of een centrale lijn.
Geneesmiddel: Bendamustine
70 mg/m2 IV toegediend als dagelijkse infusie gedurende 3 dagen volgens de richtlijnen van de instelling 2 - 14 dagen voorafgaand aan de T-celinfusie.
Andere namen:
  • Treanda
  • Bendeka
Geneesmiddel: Fludarabine
30 mg/m2 toegediend als dagelijkse infusie gedurende 3 dagen volgens de richtlijnen van de instelling 2 - 14 dagen voorafgaand aan de T-celinfusie
Andere namen:
  • Fludara
Geneesmiddel: AP1903

0,4 mg/kg AP1903 als een intraveneus infuus gedurende 2 uur voor proefpersonen die graad 4 cytokine-afgiftesyndroom (CRS) of graad ≥3 CRS ontwikkelen die niet reageert op standaardzorginterventies, proefpersonen die graad ≥3 immuuneffectorcel-geassocieerd ontwikkelen neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) dat niet verbetert tot graad ≤1 binnen 72 uur met standaardzorginterventies, en proefpersonen met graad 4 ICANS van ongeacht welke duur die tekenen hebben van hersenoedeem en/of gegeneraliseerde convulsieve status epilepticus.

Proefpersonen in het expansiecohort die ≥ graad 2 CRS of ICANS ervaren die ≥ graad 2 blijven, vierentwintig uur na een initiële dosis van de standaardbehandeling, kunnen deel uitmaken van de substudie van rimiducid. Deze proefpersonen krijgen een van de twee toegewezen dosisniveaus. DL1- en DL2-doses zijn 0,05 mg/kg en 0,01 mg/kg voor proefpersonen en DL1: 0,1 mg/kg en DL2: 0,01 mg/kg voor proefpersonen met ICANS.

Andere namen:
  • Rimiducid
Geneesmiddel: Cyclofosfamide
500 mg/m2/dag intraveneus toegediend gedurende 3 opeenvolgende dagen
Andere namen:
  • Cytoxaan
  • Neosar
Experimenteel: Uitbreidingscohort iC9-CAR19-cellen
Nadat de verdraagbare celdosis (TCD) bij volwassenen is bepaald, kunnen maximaal 18 extra proefpersonen worden ingeschreven in een uitbreidingscohort bij de TCD. Een TCD wordt gedefinieerd als de dosis waarbij ongeveer 0,20 van de proefpersonen dosisbeperkende toxiciteit ervaren (0 - 1 op de 6 proefpersonen).
Biologisch: iC9-CAR19 T-cellen
iC9-CAR19 T-cellen worden toegediend door een erkende zorgverlener via intraveneuze injectie gedurende 5-10 minuten via een perifere of een centrale lijn.
Geneesmiddel: Bendamustine
70 mg/m2 IV toegediend als dagelijkse infusie gedurende 3 dagen volgens de richtlijnen van de instelling 2 - 14 dagen voorafgaand aan de T-celinfusie.
Andere namen:
  • Treanda
  • Bendeka
Geneesmiddel: Fludarabine
30 mg/m2 toegediend als dagelijkse infusie gedurende 3 dagen volgens de richtlijnen van de instelling 2 - 14 dagen voorafgaand aan de T-celinfusie
Andere namen:
  • Fludara
Geneesmiddel: AP1903

0,4 mg/kg AP1903 als een intraveneus infuus gedurende 2 uur voor proefpersonen die graad 4 cytokine-afgiftesyndroom (CRS) of graad ≥3 CRS ontwikkelen die niet reageert op standaardzorginterventies, proefpersonen die graad ≥3 immuuneffectorcel-geassocieerd ontwikkelen neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) dat niet verbetert tot graad ≤1 binnen 72 uur met standaardzorginterventies, en proefpersonen met graad 4 ICANS van ongeacht welke duur die tekenen hebben van hersenoedeem en/of gegeneraliseerde convulsieve status epilepticus.

Proefpersonen in het expansiecohort die ≥ graad 2 CRS of ICANS ervaren die ≥ graad 2 blijven, vierentwintig uur na een initiële dosis van de standaardbehandeling, kunnen deel uitmaken van de substudie van rimiducid. Deze proefpersonen krijgen een van de twee toegewezen dosisniveaus. DL1- en DL2-doses zijn 0,05 mg/kg en 0,01 mg/kg voor proefpersonen en DL1: 0,1 mg/kg en DL2: 0,01 mg/kg voor proefpersonen met ICANS.

Andere namen:
  • Rimiducid
Geneesmiddel: Cyclofosfamide
500 mg/m2/dag intraveneus toegediend gedurende 3 opeenvolgende dagen
Andere namen:
  • Cytoxaan
  • Neosar

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met bijwerkingen als maatstaf voor veiligheid en verdraagbaarheid van iC9-CAR19 T-cellen
Tijdsspanne: 4 weken
Toxiciteit wordt geclassificeerd en beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, versie 5.0) van het National Cancer Institute. Graad 1 Mild; asymptomatische of milde symptomen; alleen klinische of diagnostische observaties; tussenkomst niet aangewezen. Graad 2 Matig; minimale, lokale of niet-invasieve interventie geïndiceerd; beperking van leeftijdsgebonden instrumentele dagelijkse levensverrichtingen (ADL). Graad 3 Ernstig of medisch significant maar niet direct levensbedreigend; ziekenhuisopname of verlenging van ziekenhuisopname geïndiceerd; uitschakelen; beperkende zelfzorg ADL. Graad 4 Levensbedreigende gevolgen; dringende interventie aangewezen. Graad 5 Overlijden gerelateerd aan AE. ICANS-symptomen worden ingedeeld volgens de ASBMT ICANS-consensusclassificatie voor volwassenen (schaal van 1-mild tot 4-kritiek) en cytokine-releasesyndroom (CRS)-symptomen worden geclassificeerd volgens de ASBMT CRS-consensusgrading (een schaal van 1-mild tot 5- dood).
4 weken

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Identificeer een aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van iC9-CAR19 T-cellen bij proefpersonen met gerecidiveerd of refractair B-cellymfoom of CLL/SLL
Tijdsspanne: 4 weken
De aanbevolen fase 2-dosis van iC9-CAR19-cellen zal worden bepaald op basis van 3+3 regels voor het bepalen van de dosis en de verdraagbaarheid van iC9-CAR19-cellen beoordeeld aan de hand van NCI-CTCAE-criteria, CRS-indelingscriteria en ICANS-indelingscriteria.
4 weken
Overleving van iC9-CAR19 T-cellen in vivo
Tijdsspanne: 15 jaar
De persistentie van iC9-CAR19 T-cellen in vivo zal worden bepaald door middel van kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR) en flowcytometrie in monsters van perifeer bloed.
15 jaar
Totale responspercentage (ORR) (percentage van complete respons (CR)) gemedieerd door autologe iC9-CAR19 T-cellen toegediend aan proefpersonen met recidiverend of refractair B-cellymfoom of CLL/SLL
Tijdsspanne: 15 jaar

ORR:

  • Herziene criteria van Lugano CR= geen nieuwe laesies; normaal beenmerg (BM); Doelknopen/-massa's ≤ 1,5 cm; geen extra lymfeplaatsen; en/of PET-CT-score van 1-3.
  • Voor primair CZS-lymfoom CR= Geen contrastversterking op beeldvorming van de hersenen; geen dosis corticosteroïden; normaal oogonderzoek; negatieve cerebrospinale vloeistof (CSF) cytologie.
  • Voor Waldenström Macroglobulinemie (WM) CR= normaal immunoglobuline M (IgM)); geen monoklonaal eiwit door immunofixatie; geen histologisch bewijs van BM-betrokkenheid; oplossing van eventuele adenopathie/organomegalie; geen tekenen of symptomen van WM.
  • Internationale workshop over chronische lymfatische leukemie (IWCLL) Herziene criteria Beoordeling van chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom (CLL/SLL) CR=Doelklieren/nodale massa's ≤ 1,5 cm; normaal aantal lymfocyten; bloedplaatjes > 100E9/L; Hemoglobine > 11,0 g/dl; ANC > 1,5E9/L; geen bewijs voor typische CLL-lymfocyten en zonder nodulaire lymfoïde aggregaten op BM-biopsie; geen constitutionele symptomen van CLL/SLL; geen hepatosplenomegalie
15 jaar
Totale overleving (OS) bij proefpersonen met recidiverend of refractair B-cellymfoom of CLL/SLL na infusie van iC9-CAR19 T-cellen
Tijdsspanne: 15 jaar
OS wordt gemeten vanaf de datum van toediening van iC9-CAR19 T-cellen tot de datum van overlijden. Onderwerpen die niet zijn overleden op de afsluitdatum van de analysegegevens, worden gecensureerd op hun laatste contactdatum.
15 jaar
Progressievrije overleving (PFS) bij proefpersonen met recidiverend of refractair B-cellymfoom of CLL/SLL na infusie van iC9-CAR19 T-cellen
Tijdsspanne: 15 jaar

PFS is de dag van infusie tot de datum van ziekteprogressie (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook.

  • Lugano-criteria PD= PET-CT-score 4 of 5 met toename in intensiteit van opname vanaf baseline en/of Nieuwe FDG-gretige foci consistent met lymfoom
  • Responscriteria voor primair CZS-lymfoom PD=25% toename van laesie of nieuwe plaats van ziekte op beeldvorming van de hersenen; terugkerende/nieuwe oogziekte; recidiverende/positieve CSF-cytologie
  • Responscriteria voor WM PD= ≥ 25% toename in serum IgM of progressie van klinisch significante bevindingen als gevolg van ziekte; of symptomen toe te schrijven aan WM
  • IWCLL Herziene criteria voor responsbeoordeling van CLL/SLL PD= nieuwe vergrote lymfeklier > 1,5 cm; nieuwe hepato- en/of splenomegalie of orgaaninfiltratie; 50% toename ten opzichte van baseline van vorige site; 50% toename ten opzichte van de uitgangswaarde van het aantal circulerende lymfocyten of CLL-cellen bij mergbiopsie; 50% afname van het aantal bloedplaatjes ten opzichte van de uitgangswaarde voorafgaand aan de therapie; Of > 2 gm g/dL afname in hemoglobine vanaf baseline
15 jaar
Duur van respons (DOR) bij proefpersonen met recidiverend of refractair B-cellymfoom of CLL/SLL die een objectieve respons ervaren na infusie van iC9-CAR19 T-cellen
Tijdsspanne: 15 jaar
DOR is gedefinieerd voor proefpersonen die een objectieve respons ervaren als de datum van de eerste objectieve respons op de datum van ziekteprogressie (volgens de Lugano-criteria, responscriteria voor primair CZS-lymfoom Responscriteria voor WM of IWCLL Herziene criteria voor responsbeoordeling van chronische lymfatische leukemie /klein lymfocytisch lymfoom) of overlijden als gevolg van welke oorzaak dan ook. Proefpersonen die niet voldoen aan de criteria voor progressie of overlijden op de afsluitdatum van de analyse, zullen worden gecensureerd op hun laatste evalueerbare ziektebeoordelingsdatum.
15 jaar
Verandering in door de patiënt gemelde symptomen
Tijdsspanne: 1 jaar
Door de patiënt gemelde symptomen worden gemeten aan de hand van geselecteerde symptomen uit de NCI Patient Reported Outcomes-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE). De PRO-CTCAE is een door de patiënt gerapporteerd uitkomstmeetsysteem dat is ontwikkeld om de frequentie, ernst en interferentie van symptomatische behandelingstoxiciteiten te karakteriseren. Elk van de symptoomtermen in de PRO-CTCAE wordt beoordeeld ten opzichte van een of meer afzonderlijke attributen, waaronder aanwezigheid/afwezigheid, frequentie, ernst en/of interferentie met gebruikelijke of dagelijkse activiteiten. Antwoorden worden gegeven op een 5-punts Likertschaal: Frequentie-item: Hoe VAAK had u? (nooit / zelden / af en toe / vaak / bijna constant); Ernst item: Wat was de ERNST van uw op het SLECHTSTE MOMENT? (Geen / Mild / Matig / Ernstig / Zeer ernstig); Interferentie-item: In welke mate hinderde u uw gebruikelijke of dagelijkse activiteiten? (Helemaal niet / Een beetje / Een beetje / Tamelijk / Heel erg)
1 jaar
Verandering in fysieke functie
Tijdsspanne: 1 jaar
Het Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Physical Function Short Form 20a v1.0. beoordeelt iemands vermogen om activiteiten uit te voeren die fysieke handelingen vereisen, variërend van zelfzorg (activiteiten van het dagelijks leven) tot meer complexe activiteiten die een combinatie van vaardigheden vereisen, vaak binnen een sociale context. "Fysieke functie" omvat de term "handicap" en omvat het volledige spectrum van fysiek functioneren, van ernstige beperkingen tot uitzonderlijke fysieke vermogens. Elke vraag heeft vijf antwoordmogelijkheden variërend in waarde van één tot vijf, resulterend in een totale score (T-score) van 0 tot 100. Een hogere PROMIS T-score vertegenwoordigt meer van het concept dat wordt gemeten. Voor positief geformuleerde concepten zoals Physical Function is een T-score van 60 één SD beter dan gemiddeld. Ter vergelijking: een Fysieke Functie T-score van 40 is één SD slechter dan gemiddeld.
1 jaar
Verandering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
Tijdsspanne: 1 jaar
Het Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Global Health meet de fysieke, mentale en sociale gezondheid van een individu. De maatregelen zijn generiek, in plaats van ziektespecifiek, en gebruiken vaak een "Algemeen" itemcontext, aangezien het bedoeld is om globaal de beoordeling van individuen van hun gezondheid weer te geven. Elke vraag heeft vijf antwoordopties, variërend in waarde van één tot vijf, die worden samengevat in T-score-waarden voor fysieke en mentale gezondheid. Een hogere PROMIS T-score vertegenwoordigt meer van het concept dat wordt gemeten. Dus een persoon met T-scores van 60 voor de Global Physical Health of Global Mental Health schalen is één standaarddeviatie beter (gezonder) dan de algemene bevolking.
1 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Medewerkers

The V Foundation
Bellicum Pharmaceuticals

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

12 maart 2019

Primaire voltooiing (Geschat)

22 maart 2027

Studie voltooiing (Geschat)

22 maart 2043

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

3 oktober 2018

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

3 oktober 2018

Eerst geplaatst (Werkelijk)

5 oktober 2018

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

26 april 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

25 april 2024

Laatst geverifieerd

1 april 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • LCCC 1813-ATL

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Ziekten van het immuunsysteem

Klinische onderzoeken op iC9-CAR19 T-cellen

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in United Kingdom

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren