Anti-CD19 CAR-T-cellen met induceerbare caspase 9-veiligheidsschakelaar voor B-cellymfoom
Een fase I-studie van autologe geactiveerde T-cellen gericht op het CD19-antigeen en met de induceerbare caspase 9-veiligheidsschakelaar bij proefpersonen met recidiverend/refractair B-cellymfoom
Dit onderzoek combineert 2 verschillende manieren om ziekten te bestrijden: antilichamen en T-cellen. Zowel antilichamen als T-cellen zijn gebruikt om patiënten met kanker te behandelen, en beide zijn veelbelovend gebleken, maar geen van beide alleen was voldoende om de meeste patiënten te genezen. Deze studie combineert zowel T-cellen als antilichamen om een effectievere behandeling te creëren. De behandeling die wordt onderzocht, wordt autologe T-lymfocyt chimere antigeenreceptorcellen genoemd, gericht tegen de toediening van CD19-antigeen (ATLCAR.CD19).
Eerdere studies hebben aangetoond dat een nieuw gen in T-cellen kan worden geplaatst en hun vermogen om kankercellen te herkennen en te doden zal vergroten. Het nieuwe gen dat in deze studie in de T-cellen wordt geplaatst, maakt een stukje van een antilichaam genaamd anti-CD19. Dit antilichaam kleeft aan leukemiecellen omdat ze een stof aan de buitenkant van de cellen hebben die CD19 wordt genoemd. Voor deze studie is het anti-CD19-antilichaam veranderd, zodat in plaats van vrij in het bloed te zweven, een deel ervan nu is verbonden met de T-cellen. Wanneer een antilichaam op deze manier aan een T-cel wordt gekoppeld, wordt het een chimere receptor genoemd. Deze CD19 chimere (combinatie) receptor-geactiveerde T-cellen lijken een deel van de tumor te doden, maar ze blijven niet erg lang in het lichaam en dus zijn hun kansen om de kanker te bestrijden onbekend.
Voorlopige resultaten hebben aangetoond dat proefpersonen die deze behandeling kregen, ongewenste bijwerkingen hebben ondervonden, waaronder het cytokine-afgiftesyndroom en neurotoxiciteit. In deze studie hebben de ATLCAR.CD19-cellen, om het cytokine-afgiftesyndroom en/of neurotoxiciteitssymptomen te helpen verminderen, een veiligheidsschakelaar die, indien actief, ervoor kan zorgen dat de cellen slapend worden. Deze gemodificeerde ATLCAR.CD19-cellen met de veiligheidsschakelaar worden iC9-CAR19-cellen genoemd. Als de proefpersoon een matig tot ernstig cytokine-afgiftesyndroom en/of neurotoxiciteit ervaart als gevolg van het toedienen van iC9-CAR19-cellen, kan de proefpersoon een dosis van een tweede onderzoeksgeneesmiddel, AP1903, krijgen als standaardinterventies de symptomen van cytokine-afgifte niet verlichten. syndroom en/of neurotoxiciteit. AP1903 activeert de iC9-CAR19-veiligheidsschakelaar, waardoor het aantal iC9-CAR19-cellen in het bloed wordt verminderd. Het uiteindelijke doel is om te bepalen welke dosis AP1903 kan worden gegeven die de ernst van het cytokine-afgiftesyndroom en/of neurotoxiciteit vermindert, maar toch de resterende iC9-CAR19-cellen in staat stelt het lymfoom effectief te bestrijden.
Het primaire doel van deze studie is om te bepalen of het ontvangen van iC9-CAR19-cellen veilig en verdraagbaar is bij patiënten met recidiverend/refractair B-cellymfoom, primair centraal zenuwstelsellymfoom en chronische lymfatische leukemie (CLL)/klein lymfatisch lymfoom (SLL).
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Deze studie is een fase I-dosisbepalingsonderzoek om te bepalen of chimere antigeenreceptor-T-cellen (CAR-T) die gericht zijn op het CD19-antigeen en die de induceerbare caspase 9-veiligheidsschakelaar bevatten, veilig kunnen worden toegediend aan volwassen proefpersonen met gerecidiveerd of refractair B-cellymfoom, primair centraal zenuwstelsel lymfoom en chronische lymfatische leukemie (CLL)/klein lymfatisch lymfoom (SLL). De veiligheid van iC9-CAR19-cellen zal worden onderzocht met behulp van het 3+3-ontwerp. De startdosis van 1 x 106 getransduceerde cellen/kg (dosisniveau 1) zal ten minste 3 proefpersonen inschrijven in het initiële cohort. Als er binnen 4 weken na de celinfusie bij deze 3 proefpersonen geen dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) zijn, zal het volgende cohort 2 x 106 getransduceerde cellen/kg evalueren. Als er toxiciteit is bij 1/3 proefpersonen in het initiële cohort, wordt het cohort uitgebreid tot maximaal 6 proefpersonen. Tijdens iC9-CAR19 T-celdosisonderzoek zal rimiducid (0,4 mg/kg), een dimeriserend middel dat is ontworpen om de caspase 9-veiligheidsschakelaar in te schakelen en te activeren om iC9-CAR19 T-celdood door apoptose teweeg te brengen, worden gegeven aan proefpersonen die graad 4 cytokine-releasesyndroom (CRS) of graad ≥3 CRS dat niet reageert op standaardzorginterventies, en bij personen die graad ≥3 Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS) ontwikkelen dat niet verbetert tot graad ≤1 binnen 72 uur met standaardzorginterventies, en proefpersonen met graad 4 ICANS van elke duur die aanwijzingen hebben voor hersenoedeem en/of gegeneraliseerde convulsieve status epilepticus. Nadat de verdraagbare celdosis (TCD) van iC9-CAR19 T-cellen is bepaald, kunnen maximaal 18 extra volwassen proefpersonen worden ingeschreven in een expansiecohort bij de TCD. Rimiducid zal worden gegeven aan proefpersonen in het expansiecohort die graad ≥3 immuno-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) ontwikkelen dat niet binnen 72 uur verbetert tot graad ≤1 met standaardzorginterventies, en proefpersonen met graad 4 ICANS van welke dan ook. duur die aanwijzingen hebben voor hersenoedeem en/of gegeneraliseerde convulsieve status epilepticus. Proefpersonen in het expansiecohort die ≥graad 2 CRS of ICANS ervaren die ≥graad 2 vierentwintig uur na de initiële standaardbehandeling (tocilizumab voor CRS of steroïden voor ICANS) blijft, kunnen deel uitmaken van de rimiducide substudie. Deze proefpersonen krijgen een van de twee toegewezen dosisniveaus van rimiducid bij hun tweede standaardbehandeling. Bij deze proefpersonen wordt de procentuele afname van CAR-T-cellen gemeten. Als het CRS of ICANS van de proefpersoon niet reageert op de standaardbehandeling en het toegewezen dosisniveau van rimiducid, krijgen proefpersonen met ≥graad 3 CRS of ICANS een volledige dosis (0,4 mg/kg) rimiducid. Als het CRS of ICANS van de proefpersoon 48 uur na de eerste dosis rimiducid graad 2 is, krijgt hij een nieuwe dosis rimiducid op het toegewezen dosisniveau.
Celverkrijging Perifeer bloed, tot 300 ml (in maximaal 3 collecties) zal worden verkregen van proefpersonen voor celverkrijging. Bij proefpersonen met een ontoereikend aantal lymfocyten in het perifere bloed kan een leukaferese worden uitgevoerd om voldoende T-cellen te isoleren. De parameters voor aferese zijn maximaal 2 bloedvolumes.
Lymfodepletieregime Proefpersonen zullen een "preconditionerend" cytoreductief regime krijgen van bendamustine 70 mg/m2/dag intraveneus toegediend, gevolgd door een intraveneuze dosis fludarabine 30 mg/m2/dag toegediend gedurende 3 opeenvolgende dagen. Deze agenten zullen worden beheerd volgens de richtlijnen van de instelling. Profylaxe (bijv. hydratatie, anti-emetica, etc.) die nodig is voorafgaand aan chemotherapie met fludarabine en bendamustine zal worden gegeven volgens de richtlijnen van de instelling. Naar goeddunken van de klinisch onderzoeker kan bij proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van intolerantie voor bendamustine worden overwogen voor lymfodepletie met cyclofosfamide 500 mg/m2/dag intraveneus toegediend gevolgd door een intraveneuze dosis fludarabine 30 mg/m2/dag toegediend gedurende 3 opeenvolgende perioden. dagen. Deze agenten zullen worden beheerd volgens de richtlijnen van de instelling.
Toediening van iC9-CAR19 T-cellen Na lymfodepletie zullen proefpersonen die voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen voor cellulaire therapie, iC9-CAR19 T-cellen ontvangen binnen 2 - 14 dagen na voltooiing van het chemotherapieregime voor lymfodepletie. Post-lymfodepletie iC9-CAR19 zal worden toegediend in de in het protocol gespecificeerde dosisniveaus. Een onlangs gepubliceerde studie in refractaire DLBCL heeft vastgesteld dat een dosis van 2 x 106 CAR19+ T-cellen/kg veilig was en gepaard ging met significante in vivo expansie en we verwachten vergelijkbare resultaten met iC9-CAR19+ T-cellen.
Duur van de therapie De therapie in dit onderzoek omvat 1 infusie van iC9-CAR19-cellen.
Duur van de follow-up Proefpersonen die een celinfusie krijgen, zullen gedurende maximaal 15 jaar worden gevolgd voor replicatie-competente retrovirusevaluatie of tot overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Proefpersonen die uit het onderzoek zijn verwijderd en het product voor cellulaire therapie niet krijgen vanwege onaanvaardbare bijwerkingen, zullen worden gevolgd totdat de bijwerking is verdwenen of gestabiliseerd.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Verenigde Staten, 27599
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria voor de studie:
Tenzij anders vermeld, moeten proefpersonen aan alle volgende criteria voldoen om aan alle stadia van dit onderzoek deel te nemen:
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie.
- Volwassenen ≥18 jaar.
- Histologisch bevestigde B-cel NHL, waaronder de volgende typen gedefinieerd door de WHO 2016:
Agressieve lymfomen:
- DLBCL niet anders gespecificeerd (NOS)
- T-cel/histiocytrijk grootcellig B-cellymfoom; primaire cutane DLBCL, beentype; EBV-positieve DLBCL NNO; DLBCL geassocieerd met chronische ontsteking; Grootcellig B-cellymfoom met IRF4-herschikking; Intravasculair grootcellig B-cellymfoom; ALK-positief grootcellig B-cellymfoom
- Primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom
- Hoogwaardig B-cellymfoom met herschikking van MYC en BCL2 en/of BCL6; hooggradig B-cellymfoom, NNO
- B-cellymfoom, niet classificeerbaar, met kenmerken die tussen DLBCL en klassiek Hodgkin-lymfoom liggen
- Transformatie van indolent lymfoom of CLL naar DLBCL zal ook worden opgenomen
- Burkitt-lymfoom
- Primair CZS-lymfoom
Indolente lymfomen:
- Folliculair lymfoom
- Milt marginale zone lymfoom
- Extranodaal marginaal zone-lymfoom van mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel
- Nodaal lymfoom in de marginale zone
- Waldenstrom's macroglobulinemie (lymfoplasmacytisch lymfoom)
- Mantelcellymfoom
- CLL/SLL door Internationale Workshop over criteria voor chronische lymfatische leukemie (IWCLL).
Onderwerpen met CZS-betrokkenheid van lymfoom komen in aanmerking.
--Voor agressieve lymfomen, moet een recidiverende of refractaire ziekte hebben na ten minste 2 eerdere lijnen van systemische therapie te hebben gekregen, waaronder minimaal:
- Een anti-CD20 monoklonaal antilichaam
- Een anthracyclinebevattend chemotherapieregime (indien in aanmerking komend)
- Een autologe stamceltransplantatie (indien in aanmerking komend)
- Proefpersonen met primair CZS-lymfoom moeten gefaald hebben in ten minste 1 eerdere behandelingslijn die een hoge dosis methotrexaat omvatte.
- Voor indolente lymfomen moeten proefpersonen ten minste 2 eerdere therapielijnen voor hun lymfoom hebben gekregen
Proefpersonen met specifiek recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom moeten ten minste 2 eerdere therapieregimes hebben gekregen, waaronder, maar niet beperkt tot:
- Een combinatie van een anti-CD20 monoklonaal antilichaam en een alkyleringsmiddel, OR
- Een tyrosinekinaseremmer van Bruton, OF
- Een BCL-2-remmer in combinatie met een anti-CD20 monoklonaal antilichaam. Proefpersonen met eerdere of gelijktijdige maligniteiten van hetzelfde of een ander tumortype waarvan het natuurlijke verloop of de behandeling niet het potentieel hebben om de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel te verstoren, komen in aanmerking voor inschrijving naar goeddunken van de klinische onderzoeker.
- Proefpersonen met een terugval na allogene stamceltransplantatie komen in aanmerking als ze aan andere inclusiecriteria voldoen en geen actieve graft-versus-hostziekte (GVHD) hebben
- Meetbare of beoordeelbare ziekte volgens Lugano-criteria, responscriteria voor primair CZS-lymfoom, of WM-criteria of IWCLL-criteria. Proefpersonen met alleen beenmergbetrokkenheid komen in aanmerking.
- Karnofsky-score van > 60%
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch onvruchtbaar te zijn of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek en gedurende 6 maanden nadat het onderzoek is afgerond. WOCBP zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie. De twee anticonceptiemethoden kunnen zijn samengesteld uit: twee barrièremethoden of een barrièremethode plus een hormonale methode om zwangerschap te voorkomen. WOCBP-proefpersonen zullen ook worden geïnstrueerd om hun mannelijke partners te vertellen een condoom te gebruiken.
Uitsluitingscriteria voor de studie:
Proefpersonen die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, kunnen niet deelnemen aan dit onderzoek (verkrijging, lymfodepletie en celinfusie):
- Onderwerp is zwanger of geeft borstvoeding.
- Tumor op een locatie waar vergroting luchtwegobstructie kan veroorzaken.
- Huidig gebruik van systemische corticosteroïden in doses ≥ 10 mg prednison per dag of het equivalent daarvan; degenen die dagelijks <10 mg krijgen, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden ingeschreven.
- Actieve infectie met HIV, HTLV, HBV, HCV (kan in behandeling zijn op het moment van celverkrijging; alleen die monsters die het ontbreken van actieve infectie bevestigen, zullen worden gebruikt om getransduceerde cellen te genereren) gedefinieerd als niet goed onder controle zijnd met therapie. Proefpersonen moeten negatieve HIV-antilichamen, negatieve HTLV1- en HTLV2-antilichamen, negatieve Hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatieve HCV-antilichamen of virale belasting hebben. Bovendien zullen proefpersonen met een positieve Hepatitis B-core-antilichaam Hepatitis B-virale lading laten testen en zullen proefpersonen met een positieve Hepatitis B-virale lading ook worden uitgesloten.
- Proefpersoon moet HBV-kernantilichaam negatief hebben (de resultaten kunnen in behandeling zijn op het moment van celverkrijging) OF als een proefpersoon hepatitis B-kernantilichaampositief is, moet de hepatitis B-virale belasting worden gecontroleerd. Deze proefpersonen worden uitgesloten als hun virale lading positief is bij baseline. Proefpersonen die kernantilichaampositief en viral load negatief zijn bij baseline, komen in aanmerking.
- Een voorgeschiedenis van intolerantie voor fludarabine. Opmerking: proefpersonen met een voorgeschiedenis van intolerantie voor bendamustine kunnen worden overwogen voor deelname aan het oordeel van de klinische onderzoeker als ze kandidaat zijn voor lymfodepletie met cyclofosfamide en fludarabine.
Subsidiabiliteitscriteria waaraan moet worden voldaan voorafgaand aan de aanbesteding:
- Onderwerpen moeten een toestemming ondertekenen om celverwerving te ondergaan.
- Levensverwachting ≥ 12 weken.
- Bewijs van adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:
Het volgende is vereist binnen 7 dagen voorafgaand aan de aanschaf:
- Bilirubine ≤1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN). Proefpersonen met het syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven ondanks een totaal bilirubinegehalte >1,5 mg/dl als hun geconjugeerde bilirubine <1,5× is ULN)
- ASAT ≤ 3 keer ULN
- Creatinineklaring (CrCl) >30 ml/min volgens Cockcroft en Gault
Pulsoximetrie van >90% op kamerlucht
- Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥35% zoals gemeten door ECHO, zonder aanvullend bewijs van gedecompenseerd hartfalen.
- Bij patiënten bij wie de ziekte is beoordeeld door middel van beeldvorming, zijn beeldvormingsresultaten binnen 90 dagen voorafgaand aan de verkrijging om de aanwezigheid van actieve ziekte te beoordelen. Indien ziekte niet meetbaar is met beeldvorming, bewijs van actieve ziekte binnen 90 dagen na verkrijging via beenmergbiopsie of SPEP/immunofixatie.
- Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan verkrijging of documentatie dat de proefpersoon postmenopauzaal is. Postmenopauzale status moet worden bevestigd met documentatie van afwezigheid van menstruatie gedurende >1 jaar, of documentatie van chirurgische menopauze met bilaterale ovariëctomie.
Geschiktheidscriteria waaraan moet worden voldaan voorafgaand aan lymfodepletie:
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het CAR T-celtherapieonderzoek moet voorafgaand aan lymfodepletie worden verkregen.
- Beeldvormingsresultaten van binnen 7 dagen voorafgaand aan lymfodepletie. Beeldvorming moet ten minste 3 weken na de meest recente therapie plaatsvinden (gebruikt als basismeting voor documentatie van progressie vóór de lymfodepletie) om meetbare of beoordeelbare ziekte vast te leggen. Beeldvorming hoeft niet te worden herhaald als het binnen 7 dagen voorafgaand aan lymfodepletie is. Voor WM hoeft beeldvorming niet te worden herhaald voorafgaand aan lymfodepletie als er geen bewijs is van ziekte bij screening.
- Bewijs van adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:
Het volgende is vereist binnen 72 uur voorafgaand aan lymfodepletie:
- Adequate beenmergfunctie (ANC ≥1,0 x 10^9/l en bloedplaatjes ≥50 x 10^9/l), tenzij gerelateerd aan lymfoombetrokkenheid. Proefpersonen mogen binnen 7 dagen na lymfodepletie geen bloedplaatjestransfusie hebben gekregen.
- Bilirubine ≤1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN). Proefpersonen met het syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven ondanks een totaal bilirubinegehalte >1,5 mg/dl als hun geconjugeerde bilirubine <1,5× is ULN)
- ASAT ≤ 3 keer ULN
- Creatinineklaring (CrCl) >30 ml/min volgens Cockcroft en Gault
- Pulsoximetrie van > 90% op kamerlucht
- Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan lymfodepletie of documentatie dat de patiënt postmenopauzaal is. Postmenopauzale status moet worden bevestigd met documentatie van afwezigheid van menstruatie gedurende > 1 jaar, of documentatie van chirurgische menopauze met bilaterale ovariëctomie.
- Bij proefpersonen met CLL/SLL of lymfoom waarbij alleen het beenmerg is betrokken, een beenmergbiopsie binnen 28 dagen voorafgaand aan lymfodepletie.
- Proefpersonen die een behandeling met muriene antilichamen hebben gekregen, moeten voorafgaand aan lymfodepletie documentatie hebben over de afwezigheid van menselijke anti-muis-antilichamen (HAMA). Proefpersonen die eerder met muriene antilichamen zijn behandeld, moeten documentatie hebben over de afwezigheid van HAMA binnen 8 weken na lymfodepletie of na hun meest recente muriene antilichaamtherapie (welke van de twee het kortst is). Voor proefpersonen die muriene monoklonale antilichamen of muriene-menselijke chimere monoklonale antilichamen ontvangen tussen verkrijging en lymfodepletie, dienen HAMA-testen te worden uitgevoerd binnen 4 weken voorafgaand aan lymfodepletie en na de laatste dosis monoklonale antilichamen.
- Het beschikbare autologe getransduceerde geactiveerde T-celproduct voldoet aan het analysecertificaat.
- Heeft in de afgelopen zes weken voorafgaand aan lymfodepletie geen onderzoeksgeneesmiddelen of tumorvaccins gekregen.
- Proefpersoon neemt voorafgaand aan lymfodepletie geen verboden of gecontra-indiceerde medicatie. Gecontra-indiceerde medicatie moet ten minste twee weken voorafgaand aan de geplande lymfodepletie worden stopgezet of met ten minste 5 halfwaardetijden van de gecontra-indiceerde medicatie, welke van de twee korter is.
- De patiënt gebruikt geen sterke remmers van CYP1A2 (bijv. fluvoxamine, ciprofloxacine), omdat deze de plasmaconcentraties van bendamustine kunnen verhogen en de plasmaconcentraties van zijn metabolieten kunnen verlagen. Zie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ voor een bijgewerkte lijst van sterke remmers van CYP1A2. (Dit geldt voor proefpersonen die bendamustine krijgen voor lymfodepletie (vereist) tot 72 uur na de laatste dosis bendamustine).
- De patiënt heeft in de voorafgaande 3 weken voorafgaand aan lymfodepletie geen chemotherapie gekregen.
Geschiktheidscriteria waaraan moet worden voldaan voorafgaand aan celinfusie na lymfodepletie:
- Geen bewijs van ongecontroleerde infectie of sepsis.
- Negatieve serumzwangerschap binnen 7 dagen na celinfusie (hoeft niet te worden herhaald als de pre-lymfodepletie zwangerschapstest binnen het venster valt).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Single Arm iC9.CAR19 T-cellen
De veiligheid van iC9-CAR19-cellen zal worden onderzocht met behulp van het 3+3-ontwerp. Dosisniveau (DL) Dosis (#getransduceerde cellen/kg) -1 1 x 10^5
Lymfodepletiechemotherapie van i.v. bendamustine 70 mg/m2 en i.v. fludarabine 30 mg/m2/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen zal binnen 2-14 dagen voorafgaand aan de celinfusie worden gegeven. AP1903 (0,4 mg / kg), een dimeriserend middel om de caspase 9-veiligheidsschakelaar in te schakelen en te activeren om iC9-CAR19 T-celdood door apoptose te activeren, zal worden gegeven aan proefpersonen die een ernstig cytokine-afgiftesyndroom (CRS) of immuun-effectorcel-geassocieerd ontwikkelen neurotoxiciteitssyndroom (ICANS). |
iC9-CAR19 T-cellen worden toegediend door een erkende zorgverlener via intraveneuze injectie gedurende 5-10 minuten via een perifere of een centrale lijn.
70 mg/m2 IV toegediend als dagelijkse infusie gedurende 3 dagen volgens de richtlijnen van de instelling 2 - 14 dagen voorafgaand aan de T-celinfusie.
Andere namen:
30 mg/m2 toegediend als dagelijkse infusie gedurende 3 dagen volgens de richtlijnen van de instelling 2 - 14 dagen voorafgaand aan de T-celinfusie
Andere namen:
0,4 mg/kg AP1903 als een intraveneus infuus gedurende 2 uur voor proefpersonen die graad 4 cytokine-afgiftesyndroom (CRS) of graad ≥3 CRS ontwikkelen die niet reageert op standaardzorginterventies, proefpersonen die graad ≥3 immuuneffectorcel-geassocieerd ontwikkelen neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) dat niet verbetert tot graad ≤1 binnen 72 uur met standaardzorginterventies, en proefpersonen met graad 4 ICANS van ongeacht welke duur die tekenen hebben van hersenoedeem en/of gegeneraliseerde convulsieve status epilepticus. Proefpersonen in het expansiecohort die ≥ graad 2 CRS of ICANS ervaren die ≥ graad 2 blijven, vierentwintig uur na een initiële dosis van de standaardbehandeling, kunnen deel uitmaken van de substudie van rimiducid. Deze proefpersonen krijgen een van de twee toegewezen dosisniveaus. DL1- en DL2-doses zijn 0,05 mg/kg en 0,01 mg/kg voor proefpersonen en DL1: 0,1 mg/kg en DL2: 0,01 mg/kg voor proefpersonen met ICANS.
Andere namen:
500 mg/m2/dag intraveneus toegediend gedurende 3 opeenvolgende dagen
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Uitbreidingscohort iC9-CAR19-cellen
Nadat de verdraagbare celdosis (TCD) bij volwassenen is bepaald, kunnen maximaal 18 extra proefpersonen worden ingeschreven in een uitbreidingscohort bij de TCD.
Een TCD wordt gedefinieerd als de dosis waarbij ongeveer 0,20 van de proefpersonen dosisbeperkende toxiciteit ervaren (0 - 1 op de 6 proefpersonen).
|
iC9-CAR19 T-cellen worden toegediend door een erkende zorgverlener via intraveneuze injectie gedurende 5-10 minuten via een perifere of een centrale lijn.
70 mg/m2 IV toegediend als dagelijkse infusie gedurende 3 dagen volgens de richtlijnen van de instelling 2 - 14 dagen voorafgaand aan de T-celinfusie.
Andere namen:
30 mg/m2 toegediend als dagelijkse infusie gedurende 3 dagen volgens de richtlijnen van de instelling 2 - 14 dagen voorafgaand aan de T-celinfusie
Andere namen:
0,4 mg/kg AP1903 als een intraveneus infuus gedurende 2 uur voor proefpersonen die graad 4 cytokine-afgiftesyndroom (CRS) of graad ≥3 CRS ontwikkelen die niet reageert op standaardzorginterventies, proefpersonen die graad ≥3 immuuneffectorcel-geassocieerd ontwikkelen neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) dat niet verbetert tot graad ≤1 binnen 72 uur met standaardzorginterventies, en proefpersonen met graad 4 ICANS van ongeacht welke duur die tekenen hebben van hersenoedeem en/of gegeneraliseerde convulsieve status epilepticus. Proefpersonen in het expansiecohort die ≥ graad 2 CRS of ICANS ervaren die ≥ graad 2 blijven, vierentwintig uur na een initiële dosis van de standaardbehandeling, kunnen deel uitmaken van de substudie van rimiducid. Deze proefpersonen krijgen een van de twee toegewezen dosisniveaus. DL1- en DL2-doses zijn 0,05 mg/kg en 0,01 mg/kg voor proefpersonen en DL1: 0,1 mg/kg en DL2: 0,01 mg/kg voor proefpersonen met ICANS.
Andere namen:
500 mg/m2/dag intraveneus toegediend gedurende 3 opeenvolgende dagen
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per National Cancer Institute's Common Terminology Criteria
Tijdsspanne: Up to 4 weeks
|
Number of participants with treatment-attributed Grade ≥3 adverse events.Toxicity will be classified and graded according to the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, v5.0).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
Grade 1 Mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; intervention not indicated.
Grade 2 Moderate; minimal, local or noninvasive intervention indicated; limiting age-appropriate instrumental Activities of Daily Living (ADL).
Grade 3 Severe or medically significant but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; limiting self care ADL.
Grade 4 Life-threatening consequences; urgent intervention indicated.
Grade 5 Death related to AE.
|
Up to 4 weeks
|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Cytokine Release Syndrome (CRS)
Tijdsspanne: Up to 4 weeks
|
Toxicity will be classified and graded as cytokine release syndrome (CRS) according to the American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) consensus grading system.
Grade 1 (mild): fever ≥38°C with no hypotension or hypoxia; Grade 2 (moderate): fever ≥38°C with hypotension not requiring vasopressors and/or hypoxia requiring low-flow oxygen (≤6 L/min nasal cannula or blow-by); Grade 3 (severe): fever ≥38°C with hypotension requiring a single vasopressor (± vasopressin) and/or hypoxia requiring high-flow oxygen (>6 L/min), facemask, nonrebreather, or Venturi mask; Grade 4 (life-threatening): fever ≥38°C with hypotension requiring multiple vasopressors (excluding vasopressin) and/or hypoxia requiring positive pressure ventilation; Grade 5: death.
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
|
Up to 4 weeks
|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS)
Tijdsspanne: Up to 4 weeks
|
Toxicity will be classified and graded according to Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) symptoms will be graded according to the criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to 4 (critical).
Cytokine release syndrome (CRS) will be graded according to criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to grade 5 (death).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
|
Up to 4 weeks
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Identify a Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of iC9-CAR19 T Cells in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Tijdsspanne: 4 weeks
|
The recommended phase 2 dose of iC9-CAR19 cells will be determined based on 3+3 dose finding rules and the tolerability of iC9-CAR19 cells assessed by NCI-CTCAE criteria, CRS grading criteria, and ICANS grading criteria.
|
4 weeks
|
|
Survival of iC9-CAR19 T Cells in Vivo
Tijdsspanne: 15 years
|
Persistence of iC9-CAR19 T cells in vivo will be determined by quantitative polymerase chain reaction (PCR) and flow cytometry in samples of peripheral blood.
|
15 years
|
|
Overall Response Rate (ORR) (Rate of Complete Response (CR)) Mediated by Autologous iC9-CAR19 T Cells Administered to Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Tijdsspanne: 15 years
|
ORR:
|
15 years
|
|
Overall Survival (OS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Tijdsspanne: 15 years
|
OS will be measured from the date of administration of iC9-CAR19 T cells to the date of death.
Subjects who have not died by the analysis data cut-off date will be censored at their last date of contact.
|
15 years
|
|
Progression Free Survival (PFS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Tijdsspanne: 15 years
|
PFS is day of infusion to date of disease progression (PD) or death due to any cause.
|
15 years
|
|
Duration of Response (DOR) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Who Experience an Objective Response Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Tijdsspanne: 15 years
|
DOR is defined for subjects who experience an objective response as the date of first objective response to the date of disease progression (per the Lugano criteria, Response Criteria for Primary CNS Lymphoma Response Criteria for WM or IWCLL Revised Criteria for Response Assessment of Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) or death as a result of any cause.
Subjects who do not meet criteria for progression or death by the analysis cut-off date will be censored at their last evaluable disease assessment date.
|
15 years
|
|
Change in Patient-reported Symptoms
Tijdsspanne: 1 year
|
Patient reported symptoms will be measured using selected symptoms from the NCI Patient Reported Outcomes-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE).
The PRO-CTCAE is a patient-reported outcome measurement system developed to characterize the frequency, severity and interference of symptomatic treatment toxicities.
Each of the symptom terms included in the PRO-CTCAE is assessed relative to one or more distinct attributes, including presence/absence, frequency, severity, and/or interference with usual or daily activities.
Responses are provided on a 5-point Likert scale: Frequency item: How OFTEN did you have?
(Never / Rarely / Occasionally / Frequently / Almost constantly); Severity item: What was the SEVERITY of your at its WORST?
(None / Mild / Moderate / Severe / Very severe);Interference item: How much did INTERFERE with your usual or daily activities?
(Not at all / A little bit / Somewhat / Quite a bit / Very much)
|
1 year
|
|
Change in Physical Function
Tijdsspanne: 1 year
|
The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Physical Function Short Form 20a v1.0.
assesses one's ability to carry out activities that require physical actions, ranging from self-care (activities of daily living) to more complex activities that require a combination of skills, often within a social context.
"Physical Function" is inclusive of the term "disability" and includes the full spectrum of physical functioning from severe impairment to exceptional physical abilities.
Each question has five response options ranging in value from one to five, resulting in a total score (T-score) from 0 to 100.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
For positively-worded concepts like Physical Function, a T-score of 60 is one SD better than average.
By comparison, a Physical Function T-score of 40 is one SD worse than average.
|
1 year
|
|
Change in Health Related Quality of Life
Tijdsspanne: 1 year
|
The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Global Health measures assess an individual's physical, mental, and social health.
The measures are generic, rather than disease-specific, and often use an "In General" item context as it is intended to globally reflect individuals' assessment of their health.
Each question has five response options ranging in value from one to five, which are summed into T-score values for physical and mental health.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
Thus, a person who has T- scores of 60 for the Global Physical Health or Global Mental Health scales is one standard deviation better (more healthy) than the general population.
|
1 year
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Pathologische processen
- Neoplasmata
- Neoplasmata per histologisch type
- Systemisch ontstekingsreactiesyndroom
- Ontsteking
- Chemisch veroorzaakte aandoeningen
- Lymfoproliferatieve aandoeningen
- Lymfoom, non-Hodgkin
- Vergiftiging
- Schok
- Pathologische aandoeningen, tekenen en symptomen
- Hemische en lymfatische ziekten
- Cytokine Release Syndroom
- Lymfoom
- Lymfoom, B-cel
- Neurotoxiciteitssyndromen
- Ziekten van het immuunsysteem
- Lymfatische ziekten
- Immunoproliferatieve aandoeningen
- Organische chemicaliën
- Heterocyclische verbindingen
- Benzimidazolen
- Heterocyclische verbindingen, 2-ring
- Heterocyclische verbindingen, gefuseerd ring
- Koolwaterstoffen
- Zuren, acyclisch
- Carbonzuren
- Fosforamide mosterd
- Stikstofmosterdverbindingen
- Mosterdverbindingen
- Koolwaterstoffen, gehalogeneerd
- Fosforamides
- Organofosforverbindingen
- Butyrates
- Bendamustine Hydrochloride
- Cyclofosfamide
- fludarabine
- fludarabine fosfaat
- AP 1903 Reagens
Andere studie-ID-nummers
- LCCC 1813-ATL
- K12CA120780 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .