Cellules CAR-T anti-CD19 avec interrupteur de sécurité caspase 9 inductible pour le lymphome à cellules B
Une étude de phase I sur des lymphocytes T activés autologues ciblant l'antigène CD19 et contenant le commutateur de sécurité inductible de la caspase 9 chez des sujets atteints de lymphome à cellules B récidivant/réfractaire
Cette étude de recherche combine 2 façons différentes de combattre la maladie : les anticorps et les lymphocytes T. Les anticorps et les cellules T ont été utilisés pour traiter les patients atteints de cancers, et les deux se sont révélés prometteurs, mais aucun n'a été suffisant à lui seul pour guérir la plupart des patients. Cette étude combine à la fois des lymphocytes T et des anticorps pour créer un traitement plus efficace. Le traitement recherché est appelé lymphocytes T autologues chimériques récepteurs antigéniques ciblés contre l'administration de l'antigène CD19 (ATLCAR.CD19).
Des études antérieures ont montré qu'un nouveau gène peut être introduit dans les cellules T et augmentera leur capacité à reconnaître et à tuer les cellules cancéreuses. Le nouveau gène introduit dans les lymphocytes T dans cette étude constitue un morceau d'un anticorps appelé anti-CD19. Cet anticorps adhère aux cellules leucémiques car elles contiennent une substance à l'extérieur des cellules appelée CD19. Pour cette étude, l'anticorps anti-CD19 a été modifié de sorte qu'au lieu de flotter librement dans le sang, une partie de celui-ci est maintenant jointe aux cellules T. Lorsqu'un anticorps est joint à une cellule T de cette manière, on l'appelle un récepteur chimérique. Ces lymphocytes T activés par les récepteurs chimériques (combinaison) CD19 semblent tuer une partie de la tumeur, mais ils ne durent pas très longtemps dans le corps et leurs chances de combattre le cancer sont donc inconnues.
Les résultats préliminaires ont montré que les sujets recevant ce traitement ont subi des effets secondaires indésirables, notamment le syndrome de libération de cytokines et la neurotoxicité. Dans cette étude, pour aider à réduire le syndrome de libération de cytokines et/ou les symptômes de neurotoxicité, les cellules ATLCAR.CD19 disposent d'un interrupteur de sécurité qui, lorsqu'il est actif, peut provoquer la dormance des cellules. Ces cellules ATLCAR.CD19 modifiées avec interrupteur de sécurité sont appelées cellules iC9-CAR19. Si le sujet présente un syndrome de libération de cytokines modéré à sévère et/ou une neurotoxicité à la suite de l'administration de cellules iC9-CAR19, le sujet peut recevoir une dose d'un deuxième médicament à l'étude, AP1903, si les interventions standard ne parviennent pas à atténuer les symptômes de libération de cytokines syndrome et/ou neurotoxicité. AP1903 active l'interrupteur de sécurité iC9-CAR19, réduisant le nombre de cellules iC9-CAR19 dans le sang. L'objectif ultime est de déterminer quelle dose d'AP1903 peut être administrée pour réduire la gravité du syndrome de libération de cytokines et/ou de la neurotoxicité, tout en permettant aux cellules iC9-CAR19 restantes de combattre efficacement le lymphome.
L'objectif principal de cette étude est de déterminer si la réception de cellules iC9-CAR19 est sûre et tolérable chez les patients atteints d'un lymphome à cellules B récidivant/réfractaire, d'un lymphome primitif du système nerveux central et d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC)/petit lymphome lymphocytaire (SLL).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Cette étude est un essai de recherche de dose de phase I visant à déterminer si les cellules du récepteur de l'antigène chimérique T (CAR-T) ciblant l'antigène CD19 et contenant l'interrupteur de sécurité inductible de la caspase 9 peuvent être administrées en toute sécurité à des sujets adultes atteints de lymphome à cellules B récidivant ou réfractaire, lymphome primitif du système nerveux central et leucémie lymphoïde chronique (LLC)/lymphome à petits lymphocytes (SLL). La sécurité des cellules iC9-CAR19 sera étudiée à l'aide de la conception 3+3. La dose initiale de 1 x 106 cellules transduites/kg (niveau de dose 1) recrutera au moins 3 sujets dans la cohorte initiale. S'il n'y a pas de toxicité limitant la dose (DLT) dans les 4 semaines suivant la perfusion cellulaire chez ces 3 sujets, la prochaine cohorte évaluera 2 x 106 cellules transduites/kg. S'il y a une toxicité chez 1/3 des sujets de la cohorte initiale, la cohorte sera élargie pour inscrire jusqu'à 6 sujets. Au cours de l'exploration de la dose de lymphocytes T iC9-CAR19, du rimiducide (0,4 mg/kg), un agent de dimérisation conçu pour engager et activer l'interrupteur de sécurité de la caspase 9 afin de déclencher la mort des lymphocytes T iC9-CAR19 par apoptose, sera administré aux sujets qui développent un grade 4 syndrome de libération de cytokines (SRC) ou SRC de grade ≥ 3 qui ne répond pas aux interventions de soins standard, et aux sujets qui développent un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires de grade ≥ 3 (ICANS) qui ne s'améliore pas au grade ≤ 1 dans les 72 heures avec des interventions standard de soins, et des sujets avec des ICANS de grade 4 de toute durée qui présentent des signes d'œdème cérébral et/ou d'état de mal épileptique convulsif généralisé. Une fois que la dose cellulaire tolérable (TCD) des cellules T iC9-CAR19 a été déterminée, jusqu'à 18 sujets adultes supplémentaires peuvent être inscrits dans une cohorte d'expansion au TCD. Rimiducid sera administré aux sujets de la cohorte d'expansion qui développent un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) de grade ≥ 3 qui ne s'améliore pas à un grade ≤ 1 dans les 72 heures avec des interventions de soins standard, et aux sujets avec un ICANS de grade 4 de n'importe quel durée qui présentent des signes d'œdème cérébral et/ou d'état de mal convulsif généralisé. Les sujets de la cohorte d'expansion qui présentent un SRC de grade ≥ 2 ou une ICANS qui reste ≥ grade 2 vingt-quatre heures après le traitement initial standard de soins (tocilizumab pour le SRC ou les stéroïdes pour l'ICANS) peuvent faire partie de la sous-étude sur le rimiducide. Ces sujets recevront l'un des deux niveaux de dose assignés de rimiducide avec leur deuxième traitement standard de soins. Le pourcentage de réduction des cellules CAR T sera mesuré chez ces sujets. Si le SRC ou l'ICANS des sujets ne répond pas au traitement standard et à la dose de rimiducide attribuée, les sujets atteints de SRC ou d'ICANS de grade ≥ 3 recevront alors une dose complète (0,4 mg/kg) de rimiducide. Si le CRS ou l'ICANS du sujet est au grade 2 48 heures après la première dose de rimiducid, il recevra une autre dose de rimiducid au niveau de dose assigné.
Approvisionnement en cellules Du sang périphérique, jusqu'à 300 ml (dans un maximum de 3 prélèvements) sera obtenu à partir de sujets pour l'approvisionnement en cellules. Chez les sujets dont le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique est insuffisant, une leucaphérèse peut être réalisée pour isoler suffisamment de lymphocytes T. Les paramètres d'aphérèse seront jusqu'à 2 volumes de sang.
Régime lymphodéplétif Les sujets recevront un régime cytoréducteur de « préconditionnement » de bendamustine 70 mg/m2/jour administré IV suivi d'une dose IV de fludarabine 30 mg/m2/jour administrée pendant 3 jours consécutifs. Ces agents seront administrés conformément aux directives institutionnelles. La prophylaxie (par exemple, hydratation, antiémétiques, etc.) nécessaire avant la chimiothérapie à la fludarabine et à la bendamustine sera fournie conformément aux directives institutionnelles. À la discrétion de l'investigateur clinique, les sujets ayant des antécédents connus d'intolérance à la bendamustine peuvent être considérés pour une lymphodéplétion avec du cyclophosphamide 500 mg/m2/jour administré par voie IV suivi d'une dose IV de fludarabine 30 mg/m2/jour administrée pendant 3 périodes consécutives. journées. Ces agents seront administrés conformément aux directives institutionnelles.
Administration de cellules T iC9-CAR19 Après la lymphodéplétion, les sujets qui répondent aux critères d'éligibilité pour la thérapie cellulaire recevront des cellules T iC9-CAR19 dans les 2 à 14 jours suivant la fin du schéma de chimiothérapie lymphodéplétive. Après la lymphodéplétion, iC9-CAR19 sera administré aux doses spécifiées dans le protocole. Un essai récemment publié sur le DLBCL réfractaire a établi qu'une dose de 2 x 10 6 lymphocytes T CAR19+/kg était sûre et associée à une expansion in vivo significative et nous prévoyons des résultats similaires avec les lymphocytes T iC9-CAR19+.
Durée du traitement Le traitement dans cette étude implique 1 perfusion de cellules iC9-CAR19.
Durée du suivi Les sujets qui reçoivent une perfusion cellulaire seront suivis jusqu'à 15 ans pour l'évaluation du rétrovirus compétent pour la réplication ou jusqu'à leur mort, selon la première éventualité. Les sujets qui sont retirés de l'étude et qui ne reçoivent pas le produit de thérapie cellulaire en raison d'événements indésirables inacceptables seront suivis jusqu'à la résolution ou la stabilisation de l'événement indésirable.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Kelly Hoye
- Numéro de téléphone: 919-445-9676
- E-mail: kelly_hoye@med.unc.edu
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Catherine Cheng
- Numéro de téléphone: 919-445-4208
- E-mail: UNCImmunotherapy@med.unc.edu
Lieux d'étude
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, États-Unis, 27599
- Recrutement
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
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Chercheur principal:
- Natalie Grover, MD
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Contact:
- Catherine Cheng
- Numéro de téléphone: 919-445-4208
- E-mail: catherine_cheng@med.unc.edu
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Contact:
- Kelly Hoye
- Numéro de téléphone: 919-445-9676
- E-mail: kelly_hoye@med.unc.edu
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion pour l'étude :
Sauf indication contraire, les sujets doivent répondre à tous les critères suivants pour participer à toutes les étapes de cette étude :
- Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé.
- Adultes ≥18 ans.
- LNH à cellules B confirmé histologiquement, y compris les types suivants définis par l'OMS 2016 :
Lymphomes agressifs :
- DLBCL non spécifié ailleurs (NOS)
- lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T/histiocytes ; DLBCL cutané primaire, type jambe ; DLBCL EBV-positif SAI ; DLBCL associé à une inflammation chronique ; Lymphome à grandes cellules B avec réarrangement IRF4 ; Lymphome intravasculaire à grandes cellules B ; Lymphome à grandes cellules B ALK-positif
- Lymphome primitif médiastinal (thymique) à grandes cellules B
- Lymphome B de haut grade avec réarrangement MYC et BCL2 et/ou BCL6 ; lymphome à cellules B de haut grade, SAI
- Lymphome à cellules B, inclassable, avec des caractéristiques intermédiaires entre le DLBCL et le lymphome de Hodgkin classique
- La transformation du lymphome indolent ou de la LLC en DLBCL sera également incluse
- Lymphome de Burkitt
- Lymphome primaire du SNC
Lymphomes indolents :
- Lymphome folliculaire
- Lymphome de la zone marginale splénique
- Lymphome extraganglionnaire de la zone marginale du tissu lymphoïde associé aux muqueuses
- Lymphome ganglionnaire de la zone marginale
- Macroglobulinémie de Waldenström (lymphome lymphoplasmocytaire)
- Lymphome à cellules du manteau
- CLL/SLL selon les critères de l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL)
Les sujets présentant une implication du SNC dans un lymphome sont éligibles.
--Pour les lymphomes agressifs, doit avoir une maladie récidivante ou réfractaire après avoir reçu au moins 2 lignes antérieures de traitement systémique, y compris, au minimum :
- Un anticorps monoclonal anti-CD20
- Un régime de chimiothérapie contenant de l'anthracycline (si éligible)
- Une autogreffe de cellules souches (si éligible)
- Les sujets atteints d'un lymphome primitif du SNC doivent avoir échoué à au moins 1 ligne de traitement antérieure comprenant du méthotrexate à haute dose.
- Pour les lymphomes indolents, les sujets doivent avoir reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures pour leur lymphome
Les sujets atteints de leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes spécifiquement récidivant/réfractaire doivent avoir reçu au moins 2 schémas thérapeutiques antérieurs qui peuvent inclure, mais sans s'y limiter :
- Une association d'un anticorps monoclonal anti-CD20 et d'un agent alkylant, OU
- Un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton, OU
- Un inhibiteur de BCL-2 en association avec un anticorps monoclonal anti-CD20. Les sujets atteints de tumeurs malignes antérieures ou concomitantes du même type de tumeur ou d'un type de tumeur différent dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du médicament expérimental sont éligibles pour l'inscription à la discrétion de l'investigateur clinique.
- Les sujets en rechute après une allogreffe de cellules souches seront éligibles s'ils répondent à d'autres critères d'inclusion et n'ont pas de maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD)
- Maladie mesurable ou évaluable selon les critères de Lugano, les critères de réponse pour le lymphome primitif du SNC, ou les critères de la MW, ou les critères de l'IWCLL. Les sujets présentant une atteinte de la moelle osseuse uniquement sont éligibles.
- Score de Karnofsky > 60 %
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être chirurgicalement stériles ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'étude. Les WOCBP sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an. Les deux méthodes contraceptives peuvent être composées de : deux méthodes barrières ou une méthode barrière plus une méthode hormonale pour prévenir la grossesse. Les sujets WOCBP seront également invités à dire à leurs partenaires masculins d'utiliser un préservatif.
Critères d'exclusion pour l'étude :
Les sujets répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne pourront pas participer à cette étude (obtention, lymphodéplétion et infusion cellulaire) :
- Le sujet est enceinte ou allaite.
- Tumeur dans un endroit où l'élargissement pourrait entraîner une obstruction des voies respiratoires.
- Utilisation actuelle de corticostéroïdes systémiques à des doses ≥ 10 mg de prednisone par jour ou son équivalent ; ceux recevant <10 mg par jour peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur.
- Infection active par le VIH, le HTLV, le VHB, le VHC (peut être en attente au moment de l'obtention des cellules ; seuls les échantillons confirmant l'absence d'infection active seront utilisés pour générer des cellules transduites) définie comme n'étant pas bien contrôlée par le traitement. Les sujets doivent avoir des anticorps anti-VIH négatifs, des anticorps HTLV1 et HTLV2 négatifs, un antigène de surface de l'hépatite B négatif et des anticorps anti-VHC ou une charge virale négatifs. De plus, les sujets avec un anticorps anti-hépatite B positif subiront un test de charge virale de l'hépatite B et les sujets avec une charge virale positive de l'hépatite B seront également exclus.
- Le sujet doit soit avoir un VHB négatif pour les anticorps de base (les résultats peuvent être en attente au moment de l'obtention des cellules) OU si un sujet est positif pour les anticorps de base de l'hépatite B, il doit faire vérifier sa charge virale de l'hépatite B. Ces sujets seront exclus si leur charge virale est positive au départ. Les sujets qui sont positifs pour les anticorps de base et la charge virale négative au départ seront considérés comme éligibles.
- Antécédents d'intolérance à la fludarabine. Remarque : les sujets ayant des antécédents d'intolérance à la bendamustine peuvent être considérés pour l'inscription à la discrétion de l'investigateur clinique s'ils sont candidats à une lymphodéplétion avec le cyclophosphamide et la fludarabine.
Critères d'éligibilité à remplir avant l'achat :
- Les sujets doivent signer un consentement pour subir le prélèvement de cellules.
- Espérance de vie ≥ 12 semaines.
- Preuve d'un fonctionnement adéquat des organes tel que défini par :
Ce qui suit est requis dans les 7 jours précédant l'achat :
- Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Les sujets atteints du syndrome de Gilbert peuvent être inscrits malgré un taux de bilirubine totale > 1,5 mg/dL si leur bilirubine conjuguée est < 1,5 × LSN)
- AST ≤ 3 fois LSN
- Clairance de la créatinine (CrCl) > 30 ml/min par Cockcroft et Gault
Oxymétrie de pouls de > 90 % sur l'air ambiant
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 35 % telle que mesurée par ECHO, sans preuve supplémentaire d'insuffisance cardiaque décompensée.
- Chez les patients atteints d'une maladie évaluée par imagerie, les résultats d'imagerie dans les 90 jours précédant l'approvisionnement permettent d'évaluer la présence d'une maladie active. Si la maladie n'est pas mesurable par imagerie, preuve d'une maladie active dans les 90 jours suivant l'obtention par biopsie de la moelle osseuse ou SPEP/immunofixation.
- Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant l'approvisionnement ou documentation indiquant que le sujet est post-ménopausique. Le statut post-ménopausique doit être confirmé par la documentation de l'absence de règles pendant plus d'un an, ou la documentation de la ménopause chirurgicale impliquant une ovariectomie bilatérale.
Critères d'éligibilité à remplir avant la lymphodéplétion :
- Le consentement éclairé écrit pour s'inscrire à l'essai de thérapie CAR T-cell doit être obtenu avant la lymphodéplétion.
- Résultats d'imagerie dans les 7 jours précédant la lymphodéplétion. L'imagerie doit avoir lieu au moins 3 semaines après le traitement le plus récent (utilisé comme mesure de référence pour documenter la progression avant la lymphodéplétion) afin de documenter la maladie mesurable ou évaluable. L'imagerie n'a pas besoin d'être répétée si elle a lieu dans les 7 jours précédant la lymphodéplétion. Pour la MW, l'imagerie n'a pas besoin d'être répétée avant la lymphodéplétion s'il n'y a aucun signe de maladie lors du dépistage.
- Preuve d'un fonctionnement adéquat des organes tel que défini par :
Les éléments suivants sont requis dans les 72 heures précédant la lymphodéplétion :
- Fonction adéquate de la moelle osseuse (ANC ≥ 1,0 x 10 ^ 9/L et plaquettes ≥ 50 x 10 ^ 9/L) sauf si lié à l'implication d'un lymphome. Les sujets ne doivent pas avoir reçu de transfusion de plaquettes dans les 7 jours suivant la lymphodéplétion.
- Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Les sujets atteints du syndrome de Gilbert peuvent être inscrits malgré un taux de bilirubine totale > 1,5 mg/dL si leur bilirubine conjuguée est < 1,5 × LSN)
- AST ≤ 3 fois LSN
- Clairance de la créatinine (CrCl) > 30 ml/min par Cockcroft et Gault
- Oxymétrie de pouls > 90% sur air ambiant
- Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la lymphodéplétion ou documentation indiquant que le sujet est post-ménopausique. Le statut post-ménopausique doit être confirmé par la documentation de l'absence de règles pendant > 1 an, ou la documentation de la ménopause chirurgicale impliquant une ovariectomie bilatérale.
- Chez les sujets atteints de LLC / SLL ou de lymphome avec atteinte de la moelle osseuse uniquement, une biopsie de la moelle osseuse dans les 28 jours précédant la lymphodéplétion.
- Les sujets qui ont reçu un traitement avec des anticorps murins doivent avoir une documentation sur l'absence d'anticorps humains anti-souris (HAMA) avant la lymphodéplétion. Les sujets qui ont reçu un traitement antérieur avec des anticorps murins doivent avoir une documentation de l'absence de HAMA dans les 8 semaines suivant la lymphodéplétion ou après leur traitement par anticorps murin le plus récent (selon la plus courte). Pour les sujets qui reçoivent des anticorps monoclonaux murins ou des anticorps monoclonaux chimériques murins-humains entre le prélèvement et la lymphodéplétion, le test HAMA doit être effectué dans les 4 semaines précédant la lymphodéplétion et après la dernière dose d'anticorps monoclonaux.
- Le produit de lymphocytes T activés par transduction autologue disponible répond au certificat d'analyse.
- N'a reçu aucun agent expérimental ni aucun vaccin antitumoral au cours des six semaines précédant la lymphodéplétion.
- Le sujet ne prend pas de médicament interdit ou contre-indiqué avant la lymphodéplétion. Les médicaments contre-indiqués doivent être interrompus au moins deux semaines avant la lymphodéplétion prévue ou au moins 5 demi-vies du médicament contre-indiqué, selon la plus courte.
- Le sujet ne prend pas d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple, la fluvoxamine, la ciprofloxacine) car ceux-ci peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de bendamustine et diminuer les concentrations plasmatiques de ses métabolites. Voir http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ pour une liste mise à jour des inhibiteurs puissants du CYP1A2. (Cela s'applique aux sujets qui reçoivent de la bendamustine pour une lymphodéplétion (obligatoire) jusqu'à 72 heures après la dernière dose de bendamustine).
- Le sujet n'a pas reçu de chimiothérapie au cours des 3 semaines précédant la lymphodéplétion.
Critères d'éligibilité à remplir avant l'infusion cellulaire après lymphodéplétion :
- Aucun signe d'infection ou de septicémie non maîtrisée.
- Grossesse sérique négative dans les 7 jours suivant la perfusion cellulaire (n'a pas besoin d'être répétée si le test de grossesse pré-lymphodéplétion est dans la fenêtre).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cellules T iC9.CAR19 à bras unique
La sécurité des cellules iC9-CAR19 sera étudiée à l'aide de la conception 3+3. Niveau de dose (DL) Dose (#cellules transduites/kg) -1 1 x 10^5
Une chimiothérapie lymphodéplétive de bendamustine IV 70 mg/m2 et de fludarabine IV 30 mg/m2/jour pendant 3 jours consécutifs sera administrée dans les 2 à 14 jours précédant la perfusion cellulaire. AP1903 (0,4 mg/kg), un agent de dimérisation pour engager et activer l'interrupteur de sécurité de la caspase 9 pour déclencher la mort des cellules T iC9-CAR19 par apoptose, sera administré aux sujets qui développent un syndrome de libération de cytokines (SRC) sévère ou associé à des cellules effectrices immunitaires syndrome de neurotoxicité (ICANS). |
Les cellules T iC9-CAR19 seront administrées par un fournisseur de soins de santé agréé par injection intraveineuse pendant 5 à 10 minutes via une ligne périphérique ou centrale.
70mg/m2 IV administré en perfusion quotidienne pendant 3 jours selon les directives institutionnelles 2 à 14 jours avant la perfusion de lymphocytes T.
Autres noms:
30 mg/m2 administrés en perfusion quotidienne pendant 3 jours selon les directives institutionnelles 2 à 14 jours avant la perfusion de lymphocytes T
Autres noms:
0,4 mg/kg d'AP1903 en perfusion IV sur 2 heures pour les sujets qui développent un syndrome de libération de cytokines (SRC) de grade 4 ou un SRC de grade ≥3 qui ne répond pas aux interventions standard de soins, les sujets qui développent un grade ≥3 associé aux cellules effectrices immunitaires syndrome de neurotoxicité (ICANS) qui ne s'améliore pas à un grade ≤ 1 dans les 72 heures avec des interventions de soins standard, et les sujets atteints d'ICANS de grade 4 de toute durée qui présentent des signes d'œdème cérébral et/ou d'état de mal épileptique convulsif généralisé. Les sujets de la cohorte d'expansion qui présentent un SRC de grade ≥ 2 ou une ICANS qui reste ≥ grade 2, vingt-quatre heures après une dose initiale du traitement de référence peuvent faire partie de la sous-étude du rimiducid. Ces sujets recevront l'un des deux niveaux de dose attribués. Les doses DL1 et DL2 sont de 0,05 mg/kg et 0,01 mg/kg pour les sujets et DL1 : 0,1 mg/kg et DL2 : 0,01 mg/kg pour les sujets avec ICANS.
Autres noms:
500 mg/m2/jour administrés par IV pendant 3 jours consécutifs
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte d'expansion Cellules iC9-CAR19
Une fois que la dose cellulaire tolérable (TCD) a été déterminée chez les adultes, jusqu'à 18 sujets supplémentaires peuvent être inscrits dans une cohorte d'expansion au TCD.
Un TCD est défini comme la dose à laquelle environ 0,20 des sujets subissent une toxicité limitant la dose (0 à 1 sujet sur 6).
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Les cellules T iC9-CAR19 seront administrées par un fournisseur de soins de santé agréé par injection intraveineuse pendant 5 à 10 minutes via une ligne périphérique ou centrale.
70mg/m2 IV administré en perfusion quotidienne pendant 3 jours selon les directives institutionnelles 2 à 14 jours avant la perfusion de lymphocytes T.
Autres noms:
30 mg/m2 administrés en perfusion quotidienne pendant 3 jours selon les directives institutionnelles 2 à 14 jours avant la perfusion de lymphocytes T
Autres noms:
0,4 mg/kg d'AP1903 en perfusion IV sur 2 heures pour les sujets qui développent un syndrome de libération de cytokines (SRC) de grade 4 ou un SRC de grade ≥3 qui ne répond pas aux interventions standard de soins, les sujets qui développent un grade ≥3 associé aux cellules effectrices immunitaires syndrome de neurotoxicité (ICANS) qui ne s'améliore pas à un grade ≤ 1 dans les 72 heures avec des interventions de soins standard, et les sujets atteints d'ICANS de grade 4 de toute durée qui présentent des signes d'œdème cérébral et/ou d'état de mal épileptique convulsif généralisé. Les sujets de la cohorte d'expansion qui présentent un SRC de grade ≥ 2 ou une ICANS qui reste ≥ grade 2, vingt-quatre heures après une dose initiale du traitement de référence peuvent faire partie de la sous-étude du rimiducid. Ces sujets recevront l'un des deux niveaux de dose attribués. Les doses DL1 et DL2 sont de 0,05 mg/kg et 0,01 mg/kg pour les sujets et DL1 : 0,1 mg/kg et DL2 : 0,01 mg/kg pour les sujets avec ICANS.
Autres noms:
500 mg/m2/jour administrés par IV pendant 3 jours consécutifs
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants présentant des événements indésirables comme mesure de la sécurité et de la tolérabilité des cellules T iC9-CAR19
Délai: 4 semaines
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La toxicité sera classée et graduée selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute (CTCAE, version 5.0).
Grade 1 Doux ; symptômes asymptomatiques ou légers; observations cliniques ou diagnostiques uniquement ; Intervention non indiquée.
Niveau 2 Modéré ; intervention minimale, locale ou non invasive indiquée ; limiter les activités instrumentales de la vie quotidienne (AVQ) adaptées à l'âge.
Grade 3 Sévère ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement la vie en danger ; hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation indiquée ; désactivation ; limiter les soins personnels AVQ.
Grade 4 Conséquences potentiellement mortelles ; intervention urgente indiquée.
Grade 5 Décès lié à un EI. Les symptômes de l'ICANS seront classés selon l'échelle de consensus ASBMT ICANS pour adultes (échelle de 1-léger à 4-critique) et les symptômes du syndrome de libération de cytokines (SRC) seront classés selon l'échelle de consensus ASBMT CRS (une échelle de 1-léger à 5- décès).
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4 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Identifier une dose de phase 2 recommandée (RP2D) de cellules T iC9-CAR19 chez les sujets atteints de lymphome à cellules B récidivant ou réfractaire ou de LLC/SLL
Délai: 4 semaines
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La dose recommandée de phase 2 de cellules iC9-CAR19 sera déterminée en fonction des règles de recherche de dose 3+3 et de la tolérabilité des cellules iC9-CAR19 évaluée par les critères NCI-CTCAE, les critères de classement CRS et les critères de classement ICANS.
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4 semaines
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Survie des cellules T iC9-CAR19 in vivo
Délai: 15 ans
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La persistance des cellules T iC9-CAR19 in vivo sera déterminée par réaction en chaîne par polymérase quantitative (PCR) et cytométrie en flux dans des échantillons de sang périphérique.
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15 ans
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Taux de réponse globale (ORR) (taux de réponse complète (CR)) médié par des lymphocytes T iC9-CAR19 autologues administrés à des sujets atteints d'un lymphome à cellules B récidivant ou réfractaire ou d'une LLC/SLL
Délai: 15 ans
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ORR :
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15 ans
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Survie globale (OS) chez les sujets atteints d'un lymphome à cellules B récidivant ou réfractaire ou d'une LLC/SLL après perfusion de cellules T iC9-CAR19
Délai: 15 ans
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La SG sera mesurée à partir de la date d'administration des lymphocytes T iC9-CAR19 jusqu'à la date du décès.
Les sujets qui ne sont pas décédés à la date limite des données d'analyse seront censurés à leur dernière date de contact.
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15 ans
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Survie sans progression (PFS) chez les sujets atteints d'un lymphome à cellules B récidivant ou réfractaire ou d'une LLC/SLL après perfusion de cellules T iC9-CAR19
Délai: 15 ans
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La SSP est le jour de la perfusion jusqu'à la date de la progression de la maladie (PD) ou du décès quelle qu'en soit la cause.
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15 ans
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Durée de la réponse (DOR) chez les sujets atteints d'un lymphome à cellules B récidivant ou réfractaire ou d'une LLC/SLL qui présentent une réponse objective après la perfusion de cellules T iC9-CAR19
Délai: 15 ans
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La DOR est définie pour les sujets qui présentent une réponse objective comme la date de la première réponse objective à la date de progression de la maladie (selon les critères de Lugano, les critères de réponse pour les critères de réponse du lymphome du SNC primaire pour la MW ou les critères révisés IWCLL pour l'évaluation de la réponse de la leucémie lymphoïde chronique /petit lymphome lymphocytaire) ou le décès, quelle qu'en soit la cause.
Les sujets qui ne répondent pas aux critères de progression ou de décès à la date limite d'analyse seront censurés à leur dernière date d'évaluation de la maladie évaluable.
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15 ans
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Modification des symptômes rapportés par les patients
Délai: 1 an
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Les symptômes signalés par les patients seront mesurés à l'aide de symptômes sélectionnés parmi les critères de terminologie communs des résultats signalés par les patients du NCI pour les événements indésirables (PRO-CTCAE).
Le PRO-CTCAE est un système de mesure des résultats rapportés par les patients développé pour caractériser la fréquence, la gravité et l'interférence des toxicités symptomatiques des traitements.
Chacun des termes de symptômes inclus dans le PRO-CTCAE est évalué par rapport à un ou plusieurs attributs distincts, y compris la présence/absence, la fréquence, la gravité et/ou l'interférence avec les activités habituelles ou quotidiennes.
Les réponses sont fournies sur une échelle de Likert en 5 points : Élément de fréquence : À quelle FRÉQUENCE avez-vous eu ?
(Jamais / Rarement / Occasionnellement / Fréquemment / Presque constamment) ; Élément de gravité : Quelle était la SÉVÉRITÉ de votre PIRE ?
(Aucune / Légère / Modérée / Sévère / Très sévère); Élément d'interférence : Dans quelle mesure avez-vous INTERFÉRÉ avec vos activités habituelles ou quotidiennes ?
(Pas du tout / Un peu / Assez / Assez / Beaucoup)
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1 an
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Modification de la fonction physique
Délai: 1 an
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Le formulaire abrégé PROMIS (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System) 20a v1.0.
évalue sa capacité à réaliser des activités qui nécessitent des actions physiques, allant des soins personnels (activités de la vie quotidienne) à des activités plus complexes qui nécessitent une combinaison de compétences, souvent dans un contexte social.
« Fonction physique » comprend le terme « handicap » et comprend l'ensemble du fonctionnement physique, de la déficience grave aux capacités physiques exceptionnelles.
Chaque question comporte cinq options de réponse dont la valeur varie de un à cinq, ce qui donne un score total (score T) de 0 à 100.
Un score T PROMIS plus élevé représente une plus grande partie du concept mesuré.
Pour les concepts formulés de manière positive comme la fonction physique, un score T de 60 est supérieur d'un écart-type à la moyenne.
En comparaison, un score T de la fonction physique de 40 est inférieur d'un écart-type à la moyenne.
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1 an
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Modification de la qualité de vie liée à la santé
Délai: 1 an
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Les mesures de la santé mondiale du Système d'information sur la mesure des résultats déclarés par les patients (PROMIS) évaluent la santé physique, mentale et sociale d'un individu.
Les mesures sont génériques, plutôt que spécifiques à une maladie, et utilisent souvent un contexte d'élément « En général », car il est destiné à refléter globalement l'évaluation que les individus font de leur santé.
Chaque question comporte cinq options de réponse allant de un à cinq, qui sont additionnées en valeurs T-score pour la santé physique et mentale.
Un score T PROMIS plus élevé représente une plus grande partie du concept mesuré.
Ainsi, une personne qui a des scores T de 60 pour les échelles de santé physique globale ou de santé mentale globale est supérieure d'un écart type (en meilleure santé) à la population générale.
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1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Troubles lymphoprolifératifs
- Lymphome non hodgkinien
- Lymphome
- Lymphome à cellules B
- Maladies du système immunitaire
- Maladies lymphatiques
- Troubles immunoprolifératifs
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Cyclophosphamide
- Chlorhydrate de bendamustine
- Fludarabine
Autres numéros d'identification d'étude
- LCCC 1813-ATL
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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