Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Anti-CD19 CAR-T-celler med inducerbar Caspase 9-säkerhetsbrytare för B-cellslymfom

25 april 2024 uppdaterad av: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

En fas I-studie av autologa aktiverade T-celler riktade mot CD19-antigenet och som innehåller den inducerbara Caspase 9-säkerhetsomkopplaren hos patienter med recidiverande/refraktärt B-cellslymfom

Denna forskningsstudie kombinerar två olika sätt att bekämpa sjukdomar: antikroppar och T-celler. Både antikroppar och T-celler har använts för att behandla patienter med cancer, och båda har visat sig lovande, men ingendera ensam har varit tillräcklig för att bota de flesta patienter. Denna studie kombinerar både T-celler och antikroppar för att skapa en mer effektiv behandling. Behandlingen som undersöks kallas autologa T-lymfocyt-chimära antigenreceptorceller riktade mot administrering av CD19-antigen (ATLCAR.CD19).

Tidigare studier har visat att en ny gen kan sättas in i T-celler och kommer att öka deras förmåga att känna igen och döda cancerceller. Den nya genen som sätts in i T-cellerna i denna studie gör en bit av en antikropp som kallas anti-CD19. Denna antikropp fastnar på leukemiceller eftersom de har en substans på utsidan av cellerna som kallas CD19. För denna studie har anti-CD19-antikroppen ändrats så att den i stället för att flyta fritt i blodet nu förenas med T-cellerna. När en antikropp kopplas till en T-cell på detta sätt kallas den för en chimär receptor. Dessa CD19 chimära (kombinations) receptoraktiverade T-celler verkar döda en del av tumören, men de varar inte särskilt länge i kroppen och därför är deras chanser att bekämpa cancern okända.

Preliminära resultat har visat att försökspersoner som fått denna behandling har upplevt oönskade biverkningar inklusive cytokinfrisättningssyndrom och neurotoxicitet. I denna studie, för att hjälpa till att minska cytokinfrisättningssyndrom och/eller neurotoxicitetssymptom, har ATLCAR.CD19-cellerna en säkerhetsbrytare som, när den är aktiv, kan göra att cellerna blir vilande. Dessa modifierade ATLCAR.CD19-celler med säkerhetsbrytaren kallas iC9-CAR19-celler. Om patienten upplever måttligt till svårt cytokinfrisättningssyndrom och/eller neurotoxicitet som ett resultat av att ha fått iC9-CAR19-celler, kan patienten ges en dos av ett andra studieläkemedel, AP1903, om standardinterventioner inte lyckas lindra symtomen på cytokinfrisättning syndrom och/eller neurotoxicitet. AP1903 aktiverar säkerhetsbrytaren iC9-CAR19, vilket minskar antalet iC9-CAR19-celler i blodet. Det slutliga målet är att bestämma vilken dos av AP1903 som kan ges som minskar svårighetsgraden av cytokinfrisättningssyndromet och/eller neurotoxiciteten, men som fortfarande tillåter de återstående iC9-CAR19-cellerna att effektivt bekämpa lymfomet.

Det primära syftet med denna studie är att avgöra om det är säkert och tolerabelt att ta emot iC9-CAR19-celler hos patienter med recidiverande/refraktärt B-cellslymfom, primärt lymfom i centrala nervsystemet och kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/små lymfatiska lymfom (SLL).

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Denna studie är en fas I-dossökningsstudie för att avgöra om chimära antigenreceptor T (CAR-T)-celler som riktar sig mot CD19-antigenet och som innehåller den inducerbara kaspas 9-säkerhetsomkopplaren säkert kan administreras till vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt B-cellslymfom, primär lymfom i centrala nervsystemet och kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/små lymfatiska lymfom (SLL). Säkerheten för iC9-CAR19-celler kommer att undersökas med hjälp av 3+3-designen. Startdosen på 1 x 106 transducerade celler/kg (dosnivå 1) kommer att registrera minst 3 försökspersoner i den initiala kohorten. Om det inte finns några dosbegränsande toxiciteter (DLT) inom 4 veckor efter cellinfusionen i dessa 3 försökspersoner, kommer nästa kohort att utvärdera 2 x 106 transducerade celler/kg. Om det finns toxicitet hos 1/3 försökspersoner i den initiala kohorten, kommer kohorten att utökas till att registrera upp till 6 försökspersoner. Under iC9-CAR19 T-celldosutforskning kommer rimiducid (0,4 mg/kg), ett dimeriseringsmedel som är utformat för att aktivera och aktivera kaspas 9-säkerhetsomkopplaren för att utlösa iC9-CAR19 T-cellsdöd genom apoptos, ges till försökspersoner som utvecklar grad 4 cytokinfrisättningssyndrom (CRS) eller grad ≥3 CRS som inte svarar på standardvårdsinterventioner och till försökspersoner som utvecklar grad ≥3 immuneffektorcellsassocierat neurotoxicitetssyndrom (ICANS) som inte förbättras till grad ≤1 inom 72 timmar med standardvårdsinterventioner och försökspersoner med grad 4 ICANS av någon varaktighet som har tecken på hjärnödem och/eller generaliserad konvulsiv status epilepticus. Efter att den tolererbara celldosen (TCD) av iC9-CAR19 T-celler har bestämts, kan upp till 18 ytterligare vuxna försökspersoner registreras i en expansionskohort vid TCD. Rimiducid kommer att ges till försökspersoner i expansionskohorten som utvecklar grad ≥3 immuneffektorcellassocierat neurotoxicitetssyndrom (ICANS) som inte förbättras till grad ≤1 inom 72 timmar med standardvårdsinterventioner, och försökspersoner med grad 4 ICANS av någon varaktighet som har tecken på cerebralt ödem och/eller generaliserad konvulsiv status epilepticus. Försökspersoner i expansionskohorten som upplever ≥grad 2 CRS eller ICANS som kvarstår ≥grad 2 tjugofyra timmar efter initial standardbehandling (tocilizumab för CRS eller steroider för ICANS) kan ingå i rimiducid-substudien. Dessa försökspersoner kommer att få en av två tilldelade dosnivåer av rimiducid med sin andra standardbehandling. Den procentuella minskningen av CAR T-celler kommer att mätas i dessa försökspersoner. Om försökspersonernas CRS eller ICANS inte svarar på standardbehandling och den tilldelade dosnivån av rimiducid, kommer försökspersoner med ≥grad 3 CRS eller ICANS att ges en full dos (0,4 mg/kg) rimiducid. Om försökspersonens CRS eller ICANS är på grad 2 48 timmar efter den första dosen av rimiducid, kommer de att få ytterligare en dos rimiducid på den tilldelade dosnivån.

Celluppsamling Perifert blod, upp till 300 ml (i upp till 3 samlingar) kommer att erhållas från försökspersoner för celluppsamling. Hos patienter med otillräckligt antal lymfocyter i det perifera blodet kan en leukaferes utföras för att isolera tillräckligt med T-celler. Parametrarna för aferes kommer att vara upp till 2 blodvolymer.

Lymfodpletande regim Patienter kommer att få en "förkonditionerande" cytoreduktiv regim av bendamustin 70 mg/m2/dag administrerat IV följt av en IV-dos av fludarabin 30 mg/m2/dag administrerat under 3 dagar i följd. Dessa medel kommer att administreras enligt institutionella riktlinjer. Profylax (t.ex. hydrering, antiemetika, etc.) som behövs före kemoterapi med fludarabin och bendamustin kommer att tillhandahållas enligt institutionella riktlinjer. Enligt den kliniska prövarens gottfinnande kan personer med en känd historia av intolerans mot bendamustin övervägas för lymfodpletion med cyklofosfamid 500 mg/m2/dag administrerat som IV följt av en IV-dos av fludarabin 30 mg/m2/dag administrerat under 3 på varandra följande dagar. Dessa medel kommer att administreras enligt institutionella riktlinjer.

Administrering av iC9-CAR19 T-celler Efter lymfodpletion kommer försökspersoner som uppfyller kriterierna för cellulär terapi att få iC9-CAR19 T-celler inom 2 - 14 dagar efter avslutad lymfodpleterande kemoterapikur. Post lymfodpletion iC9-CAR19 kommer att administreras vid dosnivåer som anges i protokollet. En nyligen publicerad studie i refraktär DLBCL fastställde att en dos på 2 x 10 6 CAR19+ T-celler/kg var säker och associerad med betydande in vivo-expansion och vi förväntar oss liknande resultat med iC9-CAR19+ T-celler.

Behandlingens varaktighet Terapin i denna studie omfattar 1 infusion av iC9-CAR19-celler.

Uppföljningens varaktighet Patienter som får en cellinfusion kommer att följas i upp till 15 år för replikationskompetent retrovirusutvärdering eller fram till döden, beroende på vilket som inträffar först. Försökspersoner som tas bort från studien och inte får den cellulära terapiprodukten på grund av oacceptabla biverkningar kommer att följas tills biverkningen upphör eller stabiliseras.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

30

Fas

  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studera Kontakt Backup

Studieorter

  • Förenta staterna
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Förenta staterna, 27599
        • Rekrytering
        • Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
        • Huvudutredare:
          • Natalie Grover, MD
        • Kontakt:
        • Kontakt:

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier för studien:

Om inget annat anges måste försökspersoner uppfylla alla följande kriterier för att delta i alla stadier av denna studie:

  • Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för utlämnande av personlig hälsoinformation.
  • Vuxna ≥18 år.
  • Histologiskt bekräftad B-cell NHL, inklusive följande typer definierade av WHO 2016:

Aggressiva lymfom:

  • DLBCL ej annat specificerat (NOS)
  • T-cell/histiocytrikt stort B-cellslymfom; primär kutan DLBCL, bentyp; EBV-positiv DLBCL NOS; DLBCL associerad med kronisk inflammation; Stort B-cellslymfom med IRF4 omarrangemang; Intravaskulärt stort B-cellslymfom; ALK-positivt stort B-cellslymfom
  • Primärt mediastinalt (tymiskt) stort B-cellslymfom
  • Höggradigt B-cellslymfom med MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang; höggradigt B-cellslymfom, NOS
  • B-cellslymfom, oklassificerbart, med egenskaper mellan DLBCL och klassiskt Hodgkin-lymfom
  • Transformation av indolent lymfom eller KLL till DLBCL kommer också att inkluderas
  • Burkitt lymfom
  • Primärt CNS-lymfom

Indolent lymfom:

  • Follikulärt lymfom
  • Mjältens marginalzon lymfom
  • Extranodal marginalzons lymfom av slemhinneassocierad lymfoid vävnad
  • Nodal marginalzon lymfom
  • Waldenströms makroglobulinemi (lymfoplasmacytiskt lymfom)
  • Mantelcellslymfom
  • CLL/SLL av International Workshop on Chronic Lymfocytic Leukemi (IWCLL) kriterier

  • Personer med CNS-inblandning av lymfom är berättigade.

    --För aggressiva lymfom, måste ha återfall eller refraktär sjukdom efter att ha fått minst 2 tidigare rader av systemisk terapi, inklusive minst:

    • En anti-CD20 monoklonal antikropp
    • En antracyklininnehållande kemoterapiregim (om lämpligt)
    • En autolog stamcellstransplantation (om kvalificerad)
  • Patienter med primärt CNS-lymfom måste ha misslyckats med minst en tidigare behandlingslinje som inkluderade högdos metotrexat.
  • För indolent lymfom måste försökspersoner ha fått minst 2 tidigare behandlingslinjer för sina lymfom

  • Patienter med specifikt recidiverande/refraktär kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatiska lymfom måste ha fått minst 2 tidigare behandlingsregimer som kan innefatta, men inte begränsat till:

    • En kombination av en anti-CD20 monoklonal antikropp och ett alkyleringsmedel, OR
    • En Brutons tyrosinkinashämmare, OR
  • En BCL-2-hämmare i kombination med en anti-CD20 monoklonal antikropp. Patienter med tidigare eller samtidiga maligniteter av samma eller annan tumörtyp vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa bedömningen av säkerhet eller effekt av det prövningsläkemedel som är berättigade till inskrivning enligt den kliniska prövarens gottfinnande.
  • Försökspersoner som fått återfall efter allogen stamcellstransplantation kommer att vara berättigade om de uppfyller andra inklusionskriterier och inte har någon aktiv transplantat-vs-värdsjukdom (GVHD)
  • Mätbar eller bedömbar sjukdom enligt Lugano-kriterier, svarskriterier för primärt CNS-lymfom, eller WM-kriterier eller IWCLL-kriterier. Försökspersoner med enbart benmärgspåverkan är berättigade.
  • Karnofsky-poäng på > 60 %
  • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång och i 6 månader efter att studien avslutats. WOCBP är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år. De två preventivmetoderna kan bestå av: två barriärmetoder eller en barriärmetod plus en hormonell metod för att förhindra graviditet. WOCBP-personer kommer också att instrueras att berätta för sina manliga partner att använda kondom.

Uteslutningskriterier för studien:

Försökspersoner som uppfyller något av följande uteslutningskriterier kommer inte att kunna delta i denna studie (tillvaratagande, lymfodpletion och cellinfusion):

  • Försökspersonen är gravid eller ammar.
  • Tumör på en plats där förstoring kan orsaka luftvägsobstruktion.
  • Nuvarande användning av systemiska kortikosteroider i doser ≥10 mg prednison dagligen eller motsvarande; de som får <10 mg dagligen kan skrivas in efter prövarens gottfinnande.
  • Aktiv infektion med HIV, HTLV, HBV, HCV (kan vara väntande vid tidpunkten för cellanskaffning; endast de prover som bekräftar bristen på aktiv infektion kommer att användas för att generera transducerade celler) definieras som att de inte är välkontrollerade vid terapi. Försökspersonerna måste ha negativ HIV-antikropp, negativa HTLV1- och HTLV2-antikroppar, negativ Hepatit B-ytantigen och negativ HCV-antikropp eller virusbelastning. Dessutom kommer försökspersoner med positiv Hepatit B-kärnantikropp att få Hepatit B-viral belastning testad och försökspersoner med positiv Hepatit B-viral belastning kommer också att exkluderas.
  • Försökspersonen måste antingen ha kärnantikroppsnegativ HBV (resultat kan väntas vid tidpunkten för cellanskaffning) ELLER om en patient är positiv med hepatit B-kärnantikroppar måste de få sin hepatit B-virusmängd kontrollerad. Dessa försökspersoner kommer att exkluderas om deras virusmängd är positiv vid baslinjen. Försökspersoner som är antikroppspositiva och virusbelastningsnegativa vid baslinjen kommer att anses vara kvalificerade.
  • En historia av intolerans mot fludarabin. Obs: försökspersoner med historia av intolerans mot bendamustin kan övervägas för inskrivning efter den kliniska prövarens bedömning om de är kandidater för lymfodpletion med cyklofosfamid och fludarabin.

Behörighetskriterier som ska uppfyllas innan upphandling:

  • Försökspersoner måste underteckna ett samtycke för att genomgå cellanskaffning.
  • Förväntad livslängd ≥ 12 veckor.
  • Bevis på adekvat organfunktion enligt definitionen av:

Följande krävs inom 7 dagar före upphandling:

  • Bilirubin ≤1,5 ​​gånger den övre normalgränsen (ULN). Patienter med Gilberts syndrom kan inkluderas trots en total bilirubinnivå >1,5 mg/dL om deras konjugerade bilirubin är <1,5× ULN)
  • AST ≤ 3 gånger ULN
  • Kreatininclearance (CrCl) >30 ml/min per Cockcroft och Gault

  • Pulsoximetri på >90 % på rumsluft

    • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥35 % mätt med ECHO, utan ytterligare tecken på dekompenserad hjärtsvikt.
    • Hos patienter med sjukdom som bedömts genom bildbehandling, resulterar avbildning från inom 90 dagar före upphandling för att bedöma förekomsten av aktiv sjukdom. Om sjukdomen inte kan mätas med bildbehandling, bevis på aktiv sjukdom inom 90 dagar efter tillvaratagandet via benmärgsbiopsi eller SPEP/immunfixering.
    • Negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före upphandling eller dokumentation om att patienten är postmenopausal. Postmenopausal status måste bekräftas med dokumentation av utebliven menstruation under >1 år, eller dokumentation av kirurgisk klimakteriet som involverar bilateral ooforektomi.

Behörighetskriterier som ska uppfyllas innan lymfodpletion:

  • Skriftligt informerat samtycke för att anmäla sig till CAR T-cellsterapistudien måste erhållas före lymfodpletion.
  • Imaging resultat från inom 7 dagar före lymfodpletion. Avbildning måste ske minst 3 veckor efter den senaste behandlingen (används som baslinjemått för dokumentation av progression före lymfodpletionen) för att dokumentera mätbar eller bedömbar sjukdom. Imaging behöver inte upprepas om det är inom 7 dagar före lymfodpletion. För WM behöver avbildning inte upprepas före lymfodpletion om inga tecken på sjukdom vid screening.
  • Bevis på adekvat organfunktion enligt definitionen av:

Följande krävs inom 72 timmar före lymfodpletion:

  • Tillräcklig benmärgsfunktion (ANC ≥1,0 ​​x 10^9/L och trombocyter ≥50 x 10^9/L) såvida det inte är relaterat till lymfomengagemang. Försökspersoner kan inte ha fått blodplättstransfusion inom 7 dagar efter lymfodpletion.
  • Bilirubin ≤1,5 ​​gånger den övre normalgränsen (ULN). Patienter med Gilberts syndrom kan inkluderas trots en total bilirubinnivå >1,5 mg/dL om deras konjugerade bilirubin är <1,5× ULN)
  • AST ≤ 3 gånger ULN
  • Kreatininclearance (CrCl) >30 ml/min per Cockcroft och Gault
  • Pulsoximetri på > 90 % på rumsluft
  • Negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före lymfodpletion eller dokumentation av att patienten är postmenopausal. Postmenopausal status måste bekräftas med dokumentation av utebliven menstruation i > 1 år, eller dokumentation av kirurgisk klimakteriet som involverar bilateral ooforektomi.
  • Hos patienter med KLL/SLL eller lymfom med enbart benmärgsinblandning, en benmärgsbiopsi inom 28 dagar före lymfodpletion.
  • Försökspersoner som har fått behandling med murina antikroppar måste ha dokumentation om frånvaro av humana anti-mus-antikroppar (HAMA) före lymfodpletion. Försökspersoner som har fått tidigare behandling med murina antikroppar måste ha dokumentation om frånvaro av HAMA inom 8 veckor efter lymfodpletion eller efter sin senaste murina antikroppsbehandling (vilken som är kortast). För försökspersoner som får murina monoklonala antikroppar eller murina-humana chimära monoklonala antikroppar mellan tillvaratagande och lymfodpletion, bör HAMA-testning utföras inom 4 veckor före lymfodpletion och efter den sista dosen av monoklonala antikroppar.
  • Tillgänglig autolog transducerad aktiverad T-cellprodukt uppfyller analyscertifikatet.
  • Har inte fått några prövningsmedel eller fått några tumörvacciner under de senaste sex veckorna före lymfodpletion.
  • Personen tar inte en förbjuden eller kontraindicerad medicin före lymfodpletion. Kontraindicerade läkemedel bör avbrytas minst två veckor före den schemalagda lymfodpletionen eller med minst 5 halveringstider av det kontraindicerade läkemedlet, beroende på vilket som är kortast.
  • Personen tar inte starka hämmare av CYP1A2 (t.ex. fluvoxamin, ciprofloxacin) eftersom dessa kan öka plasmakoncentrationerna av bendamustin och minska plasmakoncentrationerna av dess metaboliter. Se http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ för en uppdaterad lista över starka hämmare av CYP1A2. (Detta gäller försökspersoner som får bendamustin för lymfodpletion (krävs) upp till 72 timmar efter den sista dosen av bendamustin).
  • Personen har inte fått kemoterapi under de senaste 3 veckorna före lymfodpletion.

Behörighetskriterier som ska uppfyllas före cellinfusion efter lymfodpletion:

  • Inga tecken på okontrollerad infektion eller sepsis.
  • Negativ serumgraviditet inom 7 dagar efter cellinfusion (behöver inte upprepas om pre-lymfodpletion graviditetstest är inom fönstret).

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Single Arm iC9.CAR19 T-celler

Säkerheten för iC9-CAR19-celler kommer att undersökas med hjälp av 3+3-designen. Dosnivå (DL) Dos (#transducerade celler/kg)

-1 1 x 10^5

  1. 1 x 10^6
  2. 2 x 10^6 DL1 kommer att registrera 3 ämnen. Om ingen toxicitet inom 4 veckor kommer DL 2 att registrera 3 försökspersoner. Om toxicitet hos 1/3 försökspersoner i DL 1, kommer ytterligare 3 försökspersoner att registreras. Om DL 1 inte är acceptabelt kommer en nedtrappning till DL -1 att registrera 3 ämnen. Om 3 försökspersoner vid den högre dosen inte har DLT kommer fler att registreras i den dosen för att få mer information om toxicitet.

Lymfodnedbrytande kemoterapi med IV bendamustin 70 mg/m2 och IV fludarabin 30 mg/m2/dag under 3 dagar i följd kommer att ges inom 2-14 dagar före cellinfusion.

AP1903 (0,4 mg/kg), ett dimeriserande medel för att aktivera och aktivera kaspas 9-säkerhetsomkopplaren för att utlösa iC9-CAR19 T-celldöd genom apoptos, kommer att ges till försökspersoner som utvecklar allvarligt cytokinfrisättningssyndrom (CRS) eller immuneffektorcell-associerad neurotoxicitetssyndrom (ICANS).
Biologisk: iC9-CAR19 T-celler
iC9-CAR19 T-celler kommer att ges av en licensierad vårdgivare via intravenös injektion under 5-10 minuter genom antingen en perifer eller en central linje.
Läkemedel: Bendamustine
70 mg/m2 IV ges som en daglig infusion under 3 dagar enligt institutionella riktlinjer 2 - 14 dagar före T-cellsinfusionen.
Andra namn:
  • Treanda
  • Bendeka
Läkemedel: Fludarabin
30 mg/m2 ges som en daglig infusion i 3 dagar enligt institutionella riktlinjer 2 - 14 dagar före T-cellsinfusionen
Andra namn:
  • Fludara
Läkemedel: AP1903

0,4 mg/kg AP1903 som en IV-infusion under 2 timmar för försökspersoner som utvecklar grad 4 cytokinfrisättningssyndrom (CRS) eller grad ≥3 CRS som inte svarar på standardvårdsinterventioner, försökspersoner som utvecklar grad ≥3 immuneffektorcellassocierad neurotoxicitetssyndrom (ICANS) som inte förbättras till grad ≤1 inom 72 timmar med standardvårdsinterventioner, och patienter med grad 4 ICANS av någon varaktighet som har tecken på cerebralt ödem och/eller generaliserad konvulsiv status epilepticus.

Försökspersoner i expansionskohorten som upplever ≥ grad 2 CRS eller ICANS som kvarstår ≥ grad 2, tjugofyra timmar efter en initial dos av standardbehandlingsbehandlingen kan ingå i delstudien av rimiducid. Dessa försökspersoner kommer att få en av två tilldelade dosnivåer. DL1- och DL2-doserna är 0,05 mg/kg och 0,01 mg/kg för försökspersoner och DL1: 0,1 mg/kg och DL2: 0,01 mg/kg för försökspersoner med ICANS.

Andra namn:
  • Rimiducid
Läkemedel: Cyklofosfamid
500 mg/m2/dag administrerat med IV under 3 dagar i följd
Andra namn:
  • Cytoxan
  • Neosar
Experimentell: Expansion Cohort iC9-CAR19-celler
Efter att den tolererbara celldosen (TCD) har bestämts hos vuxna kan upp till 18 ytterligare försökspersoner skrivas in i en expansionskohort vid TCD. En TCD definieras som den dos vid vilken cirka 0,20 av försökspersonerna upplever dosbegränsande toxicitet (0-1 av 6 försökspersoner).
Biologisk: iC9-CAR19 T-celler
iC9-CAR19 T-celler kommer att ges av en licensierad vårdgivare via intravenös injektion under 5-10 minuter genom antingen en perifer eller en central linje.
Läkemedel: Bendamustine
70 mg/m2 IV ges som en daglig infusion under 3 dagar enligt institutionella riktlinjer 2 - 14 dagar före T-cellsinfusionen.
Andra namn:
  • Treanda
  • Bendeka
Läkemedel: Fludarabin
30 mg/m2 ges som en daglig infusion i 3 dagar enligt institutionella riktlinjer 2 - 14 dagar före T-cellsinfusionen
Andra namn:
  • Fludara
Läkemedel: AP1903

0,4 mg/kg AP1903 som en IV-infusion under 2 timmar för försökspersoner som utvecklar grad 4 cytokinfrisättningssyndrom (CRS) eller grad ≥3 CRS som inte svarar på standardvårdsinterventioner, försökspersoner som utvecklar grad ≥3 immuneffektorcellassocierad neurotoxicitetssyndrom (ICANS) som inte förbättras till grad ≤1 inom 72 timmar med standardvårdsinterventioner, och patienter med grad 4 ICANS av någon varaktighet som har tecken på cerebralt ödem och/eller generaliserad konvulsiv status epilepticus.

Försökspersoner i expansionskohorten som upplever ≥ grad 2 CRS eller ICANS som kvarstår ≥ grad 2, tjugofyra timmar efter en initial dos av standardbehandlingsbehandlingen kan ingå i delstudien av rimiducid. Dessa försökspersoner kommer att få en av två tilldelade dosnivåer. DL1- och DL2-doserna är 0,05 mg/kg och 0,01 mg/kg för försökspersoner och DL1: 0,1 mg/kg och DL2: 0,01 mg/kg för försökspersoner med ICANS.

Andra namn:
  • Rimiducid
Läkemedel: Cyklofosfamid
500 mg/m2/dag administrerat med IV under 3 dagar i följd
Andra namn:
  • Cytoxan
  • Neosar

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare med biverkningar som ett mått på säkerhet och tolerabilitet för iC9-CAR19 T-celler
Tidsram: 4 veckor
Toxicitet kommer att klassificeras och graderas enligt National Cancer Institutes Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, version 5.0). Grad 1 Mild; asymtomatiska eller milda symtom; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingripande ej indikerat. Årskurs 2 Måttlig; minimal, lokal eller icke-invasiv intervention indikerad; begränsa åldersanpassade instrumentella aktiviteter i dagligt liv (ADL). Grad 3 Svår eller medicinskt signifikant men inte omedelbart livshotande; sjukhusvistelse eller förlängning av sjukhusvistelse indikerad; inaktivering; begränsa egenvård ADL. Grad 4 Livshotande konsekvenser; brådskande ingripande anges. Grad 5 Död relaterad till AE. ICANS-symtom kommer att graderas enligt ASBMT ICANS Consensus Grading for Adults (skala från 1-mild till 4-kritisk) och cytokine release syndrome (CRS)-symptom kommer att graderas enligt ASBMT CRS Consensus Grading (en skala från 1-mild till 5- död).
4 veckor

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Identifiera en rekommenderad fas 2-dos (RP2D) av iC9-CAR19 T-celler hos patienter med recidiverande eller refraktär B-cellslymfom eller KLL/SLL
Tidsram: 4 veckor
Den rekommenderade fas 2-dosen av iC9-CAR19-celler kommer att bestämmas baserat på 3+3-dosbestämningsregler och tolerabiliteten för iC9-CAR19-celler bedömd av NCI-CTCAE-kriterier, CRS-graderingskriterier och ICANS-graderingskriterier.
4 veckor
Överlevnad av iC9-CAR19 T-celler in vivo
Tidsram: 15 år
Persistens av iC9-CAR19 T-celler in vivo kommer att bestämmas genom kvantitativ polymeraskedjereaktion (PCR) och flödescytometri i prover av perifert blod.
15 år
Övergripande svarsfrekvens (ORR) (rate of Complete Response (CR)) medierad av autologa iC9-CAR19 T-celler administrerade till patienter med recidiverande eller refraktär B-cellslymfom eller KLL/SLL
Tidsram: 15 år

ORR:

  • Reviderade Lugano-kriterier CR= inga nya lesioner; normal benmärg (BM); Målnoder/massor ≤ 1,5 cm; inga extra lymfatiska platser; och/eller PET-CT-poäng på 1-3.
  • För primärt CNS-lymfom CR= Ingen kontrastförbättring på hjärnavbildning; ingen kortikosteroiddos; normal synundersökning; negativ cerebrospinalvätska (CSF) cytologi.
  • För Waldenström Macroglobulinemia (WM) CR= normalt Immunoglobulin M (IgM)); inget monoklonalt protein genom immunfixering; inga histologiska bevis för BM-inblandning; upplösning av eventuell adenopati/organomegali; inga tecken eller symtom på WM.
  • Internationell workshop om kronisk lymfatisk leukemi (IWCLL) Reviderade kriterier Bedömning av kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatiska lymfom (KLL/SLL) CR=Målnoder/nodalmassor ≤ 1,5 cm; normalt antal lymfocyter; blodplättar > 100E9/L; Hemoglobin > 11,0 g/dL; ANC > 1,5E9/L; inga bevis för typiska CLL-lymfocyter och utan nodulära lymfoida aggregat på BM-biopsi; inga konstitutionella symtom från CLL/SLL; ingen hepatosplenomegali
15 år
Total överlevnad (OS) hos patienter med recidiverande eller refraktär B-cellslymfom eller KLL/SLL efter infusion av iC9-CAR19 T-celler
Tidsram: 15 år
OS kommer att mätas från datumet för administrering av iC9-CAR19 T-celler till dödsdatumet. Försökspersoner som inte har avlidit vid slutdatumet för analysdata kommer att censureras vid deras sista kontaktdatum.
15 år
Progressionsfri överlevnad (PFS) hos patienter med recidiverande eller refraktärt B-cellslymfom eller CLL/SLL efter infusion av iC9-CAR19 T-celler
Tidsram: 15 år

PFS är dagen för infusion till datum för sjukdomsprogression (PD) eller död på grund av någon orsak.

  • Lugano-kriterier PD= PET-CT-poäng 4 eller 5 med ökad upptagsintensitet från baslinjen och/eller nya FDG-ivriga foci som överensstämmer med lymfom
  • Responskriterier för primärt CNS-lymfom PD=25 % ökning av lesion eller nytt sjukdomsställe på hjärnavbildning; återkommande/ny ögonsjukdom; återkommande/positiv CSF-cytologi
  • Responskriterier för WM PD= ≥ 25 % ökning av serum IgM eller progression av kliniskt signifikanta fynd på grund av sjukdom; eller symtom som kan hänföras till WM
  • IWCLL Reviderade kriterier för responsbedömning av KLL/SLL PD= Ny förstorad lymfkörtel > 1,5 cm; ny hepato- och/eller splenomegali eller organinfiltration; 50 % ökning från baslinjen för föregående webbplats; 50 % ökning från baslinjen för antalet cirkulerande lymfocyter eller CLL-celler vid märgbiopsi; 50 % minskning av trombocytantalet från baslinjen före behandling; Eller > 2 gm g/dL minskning av hemoglobin från baslinjen
15 år
Duration of response (DOR) hos patienter med recidiverande eller refraktär B-cellslymfom eller KLL/SLL som upplever ett objektivt svar efter infusion av iC9-CAR19 T-celler
Tidsram: 15 år
DOR definieras för försökspersoner som upplever ett objektivt svar som datumet för första objektiva svar på datumet för sjukdomsprogression (enligt Lugano-kriterierna, svarskriterier för primärt CNS-lymfomsvarskriterier för WM eller IWCLL Reviderade kriterier för svarsbedömning av kronisk lymfatisk leukemi /Litt lymfocytiskt lymfom) eller dödsfall till följd av någon orsak. Försökspersoner som inte uppfyller kriterierna för progression eller död vid analysens slutdatum kommer att censureras vid det senaste evaluerbara sjukdomsbedömningsdatumet.
15 år
Förändring av patientrapporterade symtom
Tidsram: 1 år
Patientrapporterade symtom kommer att mätas med utvalda symptom från NCI Patient Reported Outcomes-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE). PRO-CTCAE är ett patientrapporterat resultatmätningssystem utvecklat för att karakterisera frekvensen, svårighetsgraden och interferensen av symptomatisk behandlingstoxicitet. Var och en av symtomtermerna som ingår i PRO-CTCAE bedöms i förhållande till ett eller flera distinkta attribut, inklusive närvaro/frånvaro, frekvens, svårighetsgrad och/eller störning av vanliga eller dagliga aktiviteter. Svar ges på en 5-gradig Likert-skala: Frekvenspost: Hur OFTA hade du? (Aldrig / Sällan / Ibland / Ofta / Nästan konstant); Allvarlighetsgrad: Vad var din ALVARLIGHET när den var som värst? (Ingen / Mild / Måttlig / Allvarlig / Mycket svår); Störningsobjekt: Hur mycket STÖRDE I dina vanliga eller dagliga aktiviteter? (Inte alls / Lite / Något / Ganska lite / Väldigt mycket)
1 år
Förändring i fysisk funktion
Tidsram: 1 år
Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Physical Function Short Form 20a v1.0. bedömer sin förmåga att utföra aktiviteter som kräver fysiska åtgärder, allt från egenvård (aktiviteter i det dagliga livet) till mer komplexa aktiviteter som kräver en kombination av färdigheter, ofta inom ett socialt sammanhang. "Fysisk funktion" inkluderar termen "funktionsnedsättning" och inkluderar hela spektrumet av fysisk funktion från allvarliga funktionsnedsättningar till exceptionella fysiska förmågor. Varje fråga har fem svarsalternativ som varierar i värde från ett till fem, vilket resulterar i en totalpoäng (T-poäng) från 0 till 100. En högre PROMIS T-score representerar mer av det koncept som mäts. För positivt formulerade begrepp som Physical Function är ett T-poäng på 60 ett SD bättre än genomsnittet. Som jämförelse är ett fysiskt funktions T-poäng på 40 ett SD sämre än genomsnittet.
1 år
Förändring i hälsorelaterad livskvalitet
Tidsram: 1 år
Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Globala hälsomått bedömer en individs fysiska, mentala och sociala hälsa. Åtgärderna är generiska, snarare än sjukdomsspecifika, och använder ofta ett "Allmänt" objektsammanhang eftersom det är avsett att globalt spegla individers bedömning av sin hälsa. Varje fråga har fem svarsalternativ som varierar i värde från ett till fem, som summeras till T-poängvärden för fysisk och psykisk hälsa. En högre PROMIS T-score representerar mer av det koncept som mäts. Således är en person som har T-poäng på 60 för Global Physical Health eller Global Mental Health-skalorna en standardavvikelse bättre (mer frisk) än den allmänna befolkningen.
1 år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Samarbetspartners

The V Foundation
Bellicum Pharmaceuticals

Utredare

  • Huvudutredare: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

12 mars 2019

Primärt slutförande (Beräknad)

22 mars 2027

Avslutad studie (Beräknad)

22 mars 2043

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

3 oktober 2018

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

3 oktober 2018

Första postat (Faktisk)

5 oktober 2018

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

26 april 2024

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

25 april 2024

Senast verifierad

1 april 2024

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • LCCC 1813-ATL

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Immunsystemets sjukdomar

Kliniska prövningar på iC9-CAR19 T-celler

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Netherlands

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera