Komórki CAR-T anty-CD19 z indukowalną kaspazą 9 Przełącznik bezpieczeństwa dla chłoniaka z komórek B
Badanie fazy I autologicznych aktywowanych komórek T ukierunkowanych na antygen CD19 i zawierających przełącznik bezpieczeństwa indukowalnej kaspazy 9 u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie chłoniakiem z komórek B
To badanie łączy 2 różne sposoby walki z chorobą: przeciwciała i limfocyty T. Zarówno przeciwciała, jak i limfocyty T były stosowane w leczeniu pacjentów z nowotworami i oba okazały się obiecujące, ale żadne z nich nie wystarczyło do wyleczenia większości pacjentów. To badanie łączy zarówno komórki T, jak i przeciwciała, aby stworzyć skuteczniejsze leczenie. Badane leczenie nosi nazwę autologicznych komórek chimerycznego receptora antygenu limfocytów T skierowanych przeciwko podawaniu antygenu CD19 (ATLCAR.CD19).
Wcześniejsze badania wykazały, że nowy gen można umieścić w komórkach T i zwiększyć ich zdolność do rozpoznawania i zabijania komórek nowotworowych. Nowy gen, który jest umieszczany w komórkach T w tym badaniu, tworzy fragment przeciwciała zwanego anty-CD19. To przeciwciało przykleja się do komórek białaczkowych, ponieważ na zewnątrz komórek mają substancję zwaną CD19. Na potrzeby tego badania przeciwciało anty-CD19 zostało zmienione tak, że zamiast unosić się swobodnie we krwi, jego część jest teraz połączona z limfocytami T. Kiedy przeciwciało jest połączone z komórką T w ten sposób, nazywa się to receptorem chimerycznym. Wydaje się, że te limfocyty T aktywowane chimerycznym (kombinowanym) receptorem CD19 zabijają część guza, ale nie utrzymują się zbyt długo w organizmie, więc ich szanse na walkę z rakiem są nieznane.
Wstępne wyniki wykazały, że osoby otrzymujące to leczenie doświadczyły niepożądanych skutków ubocznych, w tym zespołu uwalniania cytokin i neurotoksyczności. W tym badaniu, aby pomóc zmniejszyć zespół uwalniania cytokin i/lub objawy neurotoksyczności, komórki ATLCAR.CD19 mają przełącznik bezpieczeństwa, który, gdy jest aktywny, może powodować stan uśpienia komórek. Te zmodyfikowane komórki ATLCAR.CD19 z wyłącznikiem bezpieczeństwa są określane jako komórki iC9-CAR19. Jeśli pacjent doświadcza umiarkowanego do ciężkiego zespołu uwalniania cytokin i/lub neurotoksyczności w wyniku podania komórek iC9-CAR19, pacjentowi można podać dawkę drugiego badanego leku, AP1903, jeśli standardowe interwencje nie złagodzą objawów uwalniania cytokin zespół i/lub neurotoksyczność. AP1903 aktywuje wyłącznik bezpieczeństwa iC9-CAR19, zmniejszając liczbę komórek iC9-CAR19 we krwi. Ostatecznym celem jest ustalenie, jaka dawka AP1903 może zostać podana, aby zmniejszyć nasilenie zespołu uwalniania cytokin i/lub neurotoksyczności, ale nadal umożliwia pozostałym komórkom iC9-CAR19 skuteczną walkę z chłoniakiem.
Głównym celem tego badania jest ustalenie, czy otrzymywanie komórek iC9-CAR19 jest bezpieczne i tolerowane u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie chłoniakiem z komórek B, pierwotnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego i przewlekłą białaczką limfocytową (CLL)/chłoniakiem z małych limfocytów (SLL).
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Niniejsze badanie jest próbą fazy I polegającą na ustaleniu dawki w celu ustalenia, czy chimeryczne komórki receptora antygenu T (CAR-T) ukierunkowane na antygen CD19 i zawierające indukowalny przełącznik bezpieczeństwa kaspazy 9 mogą być bezpiecznie podawane dorosłym pacjentom z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek B, pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego i przewlekła białaczka limfatyczna (CLL)/chłoniak z małych limfocytów (SLL). Bezpieczeństwo ogniw iC9-CAR19 zostanie zbadane przy użyciu projektu 3+3. Dawka początkowa 1 x 106 transdukowanych komórek/kg (poziom dawki 1) włączy co najmniej 3 osobników do początkowej kohorty. Jeśli u tych 3 osobników nie wystąpią toksyczności ograniczające dawkę (DLT) w ciągu 4 tygodni od infuzji komórek, następna kohorta oceni 2 x 106 stransdukowanych komórek/kg. Jeśli w początkowej kohorcie występuje toksyczność u 1/3 pacjentów, kohorta zostanie rozszerzona do 6 pacjentów. Podczas eksploracji dawki komórek T iC9-CAR19, rimiducid (0,4 mg/kg), środek dimeryzujący, który jest przeznaczony do włączania i aktywacji przełącznika bezpieczeństwa kaspazy 9 w celu wywołania śmierci komórek T iC9-CAR19 przez apoptozę, zostanie podany pacjentom, u których rozwinie się stopień 4 zespół uwalniania cytokin (CRS) lub CRS stopnia ≥3, który nie reaguje na standardowe interwencje, oraz u pacjentów, u których rozwinął się zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi stopnia ≥3 ( ICANS ), u których brak poprawy do stopnia ≤1 w ciągu 72 godzin z interwencjami standardowej opieki oraz pacjentów z ICANS stopnia 4. o dowolnym czasie trwania, u których występują objawy obrzęku mózgu i/lub uogólnionego drgawkowego stanu padaczkowego. Po określeniu tolerowanej dawki komórkowej (TCD) komórek T iC9-CAR19, do kohorty ekspansji w TCD można zapisać do 18 dodatkowych dorosłych osobników. Rimiducid będzie podawany pacjentom w rozszerzonej kohorcie, u których rozwinie się zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi immunologicznymi stopnia ≥3 (ICANS), który nie ulegnie poprawie do stopnia ≤1 w ciągu 72 godzin po zastosowaniu standardowych interwencji terapeutycznych, oraz pacjentom z objawami ICANS stopnia 4 dowolnego czas trwania, u których występują objawy obrzęku mózgu i/lub uogólnionego drgawkowego stanu padaczkowego. Pacjenci z kohorty rozszerzonej, u których wystąpił CRS ≥ stopnia 2 lub ICANS, który pozostaje ≥ stopnia 2 dwadzieścia cztery godziny po początkowym standardowym leczeniu (tocilizumab w przypadku CRS lub steroidy w przypadku ICANS), mogą zostać włączeni do badania częściowego rimiducid. Osobnicy ci otrzymają jeden z dwóch przypisanych poziomów dawki rimucidu wraz z drugim standardowym leczeniem. Procentowa redukcja limfocytów T CAR będzie mierzona u tych osobników. Jeśli CRS lub ICANS pacjenta nie reaguje na standardowe leczenie i przypisany poziom dawki leku rimucid, pacjentom z CRS lub ICANS stopnia ≥3 zostanie podana pełna dawka (0,4 mg/kg) leku rimucid. Jeśli CRS lub ICANS osobnika jest w stopniu 2 48 godzin po pierwszej dawce rimiducidu, otrzyma on kolejną dawkę rimucidu na przypisanym poziomie dawki.
Pobieranie komórek Krew obwodowa, do 300 ml (w maksymalnie 3 pobraniach) zostanie pobrana od pacjentów w celu pobrania komórek. U pacjentów z niewystarczającą liczbą limfocytów we krwi obwodowej można wykonać leukaferezę w celu wyizolowania wystarczającej liczby limfocytów T. Parametry aferezy będą wynosić do 2 objętości krwi.
Schemat leczenia limfodeplecyjnego Pacjenci otrzymają „wstępny kondycjonujący” reżim cytoredukcyjny z bendamustyną w dawce 70 mg/m2/dzień podawaną dożylnie, a następnie dożylną dawkę fludarabiny 30 mg/m2/dobę podawaną przez 3 kolejne dni. Środki te będą podawane zgodnie z wytycznymi instytucji. Profilaktyka (np. nawodnienie, leki przeciwwymiotne itp.) wymagana przed chemioterapią fludarabiną i bendamustyną zostanie zapewniona zgodnie z wytycznymi instytucji. Według uznania badacza klinicznego, u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie nietolerancją bendamustyny można rozważyć limfodeplecję cyklofosfamidem w dawce 500 mg/m2 pc./dobę podawanym dożylnie, a następnie dożylnie fludarabiną w dawce 30 mg/m2 pc. dni. Środki te będą podawane zgodnie z wytycznymi instytucji.
Podawanie limfocytów T iC9-CAR19 Po limfodeplecji pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji do terapii komórkowej otrzymają limfocyty T iC9-CAR19 w ciągu 2-14 dni po zakończeniu schematu chemioterapii limfodeplecyjnej. Po limfodeplecji iC9-CAR19 zostanie podany w dawkach określonych w protokole. Niedawno opublikowane badanie dotyczące opornych na leczenie DLBCL wykazało, że dawka 2 x 10 6 komórek T CAR19+/kg była bezpieczna i wiązała się ze znaczną ekspansją in vivo i spodziewamy się podobnych wyników z komórkami T iC9-CAR19+.
Czas trwania terapii Terapia w tym badaniu obejmuje 1 infuzję komórek iC9-CAR19.
Czas trwania obserwacji Osoby, które otrzymają infuzję komórek, będą obserwowane przez okres do 15 lat w celu oceny retrowirusa zdolnego do replikacji lub do śmierci, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Pacjenci, którzy zostali usunięci z badania i nie otrzymują produktu terapii komórkowej z powodu niedopuszczalnych zdarzeń niepożądanych, będą obserwowani do czasu ustąpienia lub ustabilizowania się zdarzenia niepożądanego.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Stany Zjednoczone, 27599
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia do badania:
O ile nie zaznaczono inaczej, uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby wziąć udział we wszystkich etapach tego badania:
- Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia.
- Dorośli ≥18 lat.
- Histologicznie potwierdzony NHL z komórek B, w tym następujące typy zdefiniowane przez WHO 2016:
Agresywne chłoniaki:
- DLBCL nie określono inaczej (NOS)
- chłoniak z dużych limfocytów B bogaty w limfocyty T/histiocyty; pierwotna skórna DLBCL, typu kończyn dolnych; EBV-dodatni DLBCL BNO; DLBCL związany z przewlekłym stanem zapalnym; Chłoniak z dużych komórek B z rearanżacją IRF4; wewnątrznaczyniowy chłoniak z dużych komórek B; ALK-dodatni chłoniak z dużych komórek B
- Pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia (grasicy).
- Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z rearanżacją MYC i BCL2 i/lub BCL6; chłoniak z komórek B wysokiego stopnia, BNO
- Chłoniak z komórek B, nieklasyfikowalny, o cechach pośrednich między DLBCL a klasycznym chłoniakiem Hodgkina
- Uwzględniona zostanie również transformacja chłoniaka indolentnego lub CLL do DLBCL
- Chłoniak Burkitta
- Pierwotny chłoniak OUN
Chłoniaki indolentne:
- Chłoniak grudkowy
- Chłoniak strefy brzeżnej śledziony
- Pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową
- Węzłowy chłoniak strefy brzeżnej
- Makroglobulinemia Waldenstroma (chłoniak limfoplazmocytowy)
- Chłoniak z komórek płaszcza
- CLL/SLL według kryteriów International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL).
Kwalifikują się pacjenci z zajęciem OUN przez chłoniaka.
--W przypadku chłoniaków agresywnych choroba musi mieć nawrót lub oporność po otrzymaniu co najmniej 2 wcześniejszych linii leczenia systemowego, w tym co najmniej:
- Przeciwciało monoklonalne anty-CD20
- Schemat chemioterapii zawierający antracykliny (jeśli kwalifikuje się)
- Autologiczny przeszczep komórek macierzystych (jeśli kwalifikuje się)
- Osoby z pierwotnym chłoniakiem OUN musiały zakończyć się niepowodzeniem co najmniej 1 wcześniejszej linii leczenia obejmującej duże dawki metotreksatu.
- W przypadku chłoniaków indolentnych pacjenci musieli otrzymać wcześniej co najmniej 2 linie leczenia chłoniaka
Pacjenci ze specyficznie nawracającą/oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfocytową/chłoniakiem z małych limfocytów musieli wcześniej otrzymać co najmniej 2 schematy leczenia, które mogą obejmować między innymi:
- Kombinacja przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 i czynnika alkilującego, OR
- Inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona, OR
- Inhibitor BCL-2 w połączeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20. Pacjenci z wcześniejszymi lub współistniejącymi nowotworami tego samego lub innego rodzaju nowotworu, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leku, kwalifikują się do włączenia według uznania badacza klinicznego.
- Pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych, będą kwalifikować się, jeśli spełniają inne kryteria włączenia i nie mają aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
- Mierzalna lub możliwa do oceny choroba według kryteriów Lugano, kryteriów odpowiedzi dla pierwotnego chłoniaka OUN lub kryteriów WM lub kryteriów IWCLL. Kwalifikują się pacjenci z zajęciem wyłącznie szpiku kostnego.
- Wynik Karnofsky'ego > 60%
- Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą być chętne do stosowania 2 metod antykoncepcji lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej w czasie trwania badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu badania. WOCBP to kobiety, które nie były sterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok. Dwie metody kontroli urodzeń mogą składać się z: dwóch metod barierowych lub metody barierowej plus metody hormonalnej zapobiegającej ciąży. Uczestnicy WOCBP zostaną również poinstruowani, aby powiedzieli swoim partnerom, aby używali prezerwatywy.
Kryteria wykluczenia z badania:
Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia nie będą mogły uczestniczyć w tym badaniu (pobieranie, limfodeplecja i infuzja komórek):
- Podmiot jest w ciąży lub karmi piersią.
- Guz w miejscu, w którym powiększenie może spowodować niedrożność dróg oddechowych.
- Obecne stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach ≥10 mg prednizonu na dobę lub równoważnych; osoby otrzymujące <10 mg na dobę mogą zostać włączone według uznania badacza.
- Aktywna infekcja HIV, HTLV, HBV, HCV (może być w toku w czasie pobierania komórek; tylko próbki potwierdzające brak aktywnej infekcji zostaną użyte do wytworzenia stransdukowanych komórek) zdefiniowana jako nie będąca dobrze kontrolowaną terapią. Pacjenci muszą mieć ujemny wynik na obecność przeciwciał przeciwko HIV, ujemny wynik na obecność przeciwciał HTLV1 i HTLV2, ujemny wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B oraz ujemny poziom przeciwciał na HCV lub miano wirusa. Ponadto osoby z dodatnim mianom wirusa zapalenia wątroby typu B zostaną poddane testowi na miano wirusa zapalenia wątroby typu B, a osoby z dodatnim mianem wirusa zapalenia wątroby typu B również zostaną wykluczone.
- Pacjent musi albo mieć ujemny wynik na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowi HBV (wyniki mogą być w toku w momencie pobierania komórek) LUB jeśli pacjent ma pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B, musi zostać sprawdzony poziom miana wirusa zapalenia wątroby typu B. Osoby te zostaną wykluczone, jeśli ich miano wirusa będzie dodatnie na początku badania. Pacjenci, u których na początku badania uzyskano dodatni wynik na obecność przeciwciał rdzeniowych i ujemny poziom miana wirusa, zostaną uznani za kwalifikujących się.
- Historia nietolerancji fludarabiny. Uwaga: pacjenci z nietolerancją bendamustyny w wywiadzie mogą zostać włączeni do badania według uznania badacza klinicznego, jeśli są kandydatami do limfodeplecji za pomocą cyklofosfamidu i fludarabiny.
Kryteria kwalifikowalności, które należy spełnić przed udzieleniem zamówienia:
- Pacjenci muszą podpisać zgodę na poddanie się pobraniu komórek.
- Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.
- Dowody na prawidłową czynność narządów zgodnie z definicją:
W ciągu 7 dni przed złożeniem zamówienia wymagane jest:
- Bilirubina ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN). Pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni do badania pomimo poziomu bilirubiny całkowitej >1,5 mg/dl, jeśli ich stężenie bilirubiny sprzężonej wynosi <1,5× GGN)
- AspAT ≤ 3 razy GGN
- Klirens kreatyniny (CrCl) >30 ml/min według Cockcrofta i Gaulta
Pulsoksymetria >90% na powietrzu pokojowym
- Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥35% mierzona za pomocą ECHO, bez dodatkowych cech zdekompensowanej niewydolności serca.
- U pacjentów, u których choroba została oceniona za pomocą obrazowania, wyniki badań obrazowych uzyskano w ciągu 90 dni przed pobraniem w celu oceny obecności aktywnej choroby. Jeśli choroby nie można zmierzyć za pomocą obrazowania, dowody na aktywną chorobę w ciągu 90 dni od pobrania poprzez biopsję szpiku kostnego lub SPEP/immunofiksację.
- Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed pobraniem lub udokumentowanie, że pacjentka jest po menopauzie. Stan pomenopauzalny musi być potwierdzony udokumentowaniem braku miesiączki przez ponad 1 rok lub udokumentowaniem menopauzy chirurgicznej obejmującej obustronne wycięcie jajników.
Kryteria kwalifikacyjne, które należy spełnić przed wykonaniem limfodeplecji:
- Przed wykonaniem limfodeplecji należy uzyskać pisemną świadomą zgodę na włączenie do badania klinicznego terapii komórkami T CAR.
- Wyniki obrazowania w ciągu 7 dni przed limfodeplecją. Obrazowanie musi nastąpić co najmniej 3 tygodnie po ostatniej terapii (wykorzystywane jako miara wyjściowa do dokumentacji progresji przed limfodeplecją) w celu udokumentowania mierzalnej lub możliwej do oceny choroby. Obrazowania nie trzeba powtarzać, jeśli nastąpiło to w ciągu 7 dni przed limfodeplecją. W przypadku WM obrazowanie nie musi być powtarzane przed limfodeplecją, jeśli nie ma dowodów na chorobę podczas badania przesiewowego.
- Dowody na prawidłową czynność narządów zgodnie z definicją:
W ciągu 72 godzin przed limfodeplecją wymagane są:
- Odpowiednia czynność szpiku kostnego (ANC ≥1,0 x 10^9/l i płytki krwi ≥50 x 10^9/l), chyba że jest związana z zajęciem chłoniaka. Pacjenci nie mogli otrzymać transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni od limfodeplecji.
- Bilirubina ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN). Pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni do badania pomimo poziomu bilirubiny całkowitej >1,5 mg/dl, jeśli ich stężenie bilirubiny sprzężonej wynosi <1,5× GGN)
- AspAT ≤ 3 razy GGN
- Klirens kreatyniny (CrCl) >30 ml/min według Cockcrofta i Gaulta
- Pulsoksymetria > 90% na powietrzu pokojowym
- Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed limfodeplecją lub udokumentowanie, że pacjentka jest po menopauzie. Stan pomenopauzalny musi być potwierdzony udokumentowaniem braku miesiączki powyżej 1 roku lub udokumentowaniem menopauzy chirurgicznej polegającej na obustronnym wycięciu jajników.
- U pacjentów z PBL/SLL lub chłoniakiem z zajęciem wyłącznie szpiku kostnego biopsja szpiku kostnego w ciągu 28 dni przed limfodeplecją.
- Osoby, które otrzymały terapię mysimi przeciwciałami, muszą mieć udokumentowaną nieobecność ludzkich przeciwciał anty-mysich (HAMA) przed limfodeplecją. Osoby, które otrzymały wcześniej terapię mysimi przeciwciałami, muszą mieć udokumentowaną nieobecność HAMA w ciągu 8 tygodni od limfodeplecji lub po ostatniej terapii mysimi przeciwciałami (w zależności od tego, który okres jest krótszy). W przypadku osobników, którzy otrzymali mysie przeciwciała monoklonalne lub mysio-ludzkie chimeryczne przeciwciała monoklonalne między pobraniem a limfodeplecją, należy wykonać test HAMA w ciągu 4 tygodni przed limfodeplecją i po ostatniej dawce przeciwciała monoklonalnego.
- Dostępny produkt autologicznych transdukowanych aktywowanych limfocytów T spełnia certyfikat analizy.
- Nie otrzymał żadnych środków badawczych ani szczepionek przeciwnowotworowych w ciągu ostatnich sześciu tygodni przed limfodeplecją.
- Podmiot nie przyjmuje zabronionych lub przeciwwskazanych leków przed limfodeplecją. Leki przeciwwskazane należy odstawić co najmniej dwa tygodnie przed planowanym limfodeplecją lub przed co najmniej 5 okresami półtrwania przeciwwskazanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
- Pacjent nie przyjmuje silnych inhibitorów CYP1A2 (np. fluwoksaminy, cyprofloksacyny), ponieważ mogą one zwiększać stężenie bendamustyny w osoczu i zmniejszać stężenie jej metabolitów w osoczu. Patrz http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ zaktualizowaną listę silnych inhibitorów CYP1A2. (Dotyczy to osób, które otrzymują bendamustynę w celu zmniejszenia limfodeplecji (wymagane) do 72 godzin po przyjęciu ostatniej dawki bendamustyny).
- Pacjent nie otrzymał chemioterapii w ciągu ostatnich 3 tygodni przed limfodeplecją.
Kryteria kwalifikacji, które należy spełnić przed infuzją komórek po limfodeplecji:
- Brak dowodów na niekontrolowaną infekcję lub posocznicę.
- Ujemna ciąża w surowicy w ciągu 7 dni od infuzji komórek (nie trzeba powtarzać, jeśli test ciążowy przed limfodeplecją mieści się w okienku).
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Jednoramienne komórki T iC9.CAR19
Bezpieczeństwo ogniw iC9-CAR19 zostanie zbadane przy użyciu projektu 3+3. Poziom dawki (DL) Dawka (#transdukowanych komórek/kg) -1 1 x 10^5
Chemioterapia limfodeplecyjna dożylna bendamustyny 70 mg/m2 i fludarabiny dożylnie 30 mg/m2/dobę przez 3 kolejne dni zostanie podana w ciągu 2-14 dni przed infuzją komórek. AP1903 (0,4 mg/kg), środek dimeryzujący do włączania i aktywacji przełącznika bezpieczeństwa kaspazy 9 w celu wywołania śmierci limfocytów T iC9-CAR19 przez apoptozę, będzie podawany pacjentom, u których rozwinie się ciężki zespół uwalniania cytokin (CRS) lub związany z immunologią efektor komórek zespół neurotoksyczności (ICANS). |
Limfocyty T iC9-CAR19 będą podawane przez licencjonowanego pracownika służby zdrowia we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 5-10 minut przez linię obwodową lub centralną.
70 mg/m2 podawane dożylnie w codziennej infuzji przez 3 dni, zgodnie z wytycznymi instytucji, 2–14 dni przed infuzją limfocytów T.
Inne nazwy:
30 mg/m2 podawane codziennie w infuzji przez 3 dni zgodnie z wytycznymi instytucji 2–14 dni przed infuzją limfocytów T
Inne nazwy:
0,4 mg/kg AP1903 we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny u pacjentów, u których rozwinął się zespół uwalniania cytokin (CRS) stopnia 4. lub CRS stopnia ≥ 3, który nie odpowiada na interwencje standardowej opieki, u pacjentów, u których rozwinął się efektor immunologiczny stopnia ≥ 3. zespół neurotoksyczności (ICANS), który nie zmniejsza się do stopnia ≤1 w ciągu 72 godzin po zastosowaniu standardowych interwencji terapeutycznych, oraz osoby z ICANS stopnia 4. o dowolnym czasie trwania, u których występują objawy obrzęku mózgu i/lub uogólnionego drgawkowego stanu padaczkowego. Pacjenci z kohorty rozszerzonej, u których CRS stopnia ≥ 2. lub ICANS utrzymuje się w stopniu ≥ 2., dwadzieścia cztery godziny po podaniu dawki początkowej standardowego leczenia, mogą zostać włączeni do badania częściowego leku rimucid. Osoby te otrzymają jeden z dwóch przypisanych poziomów dawek. Dawki DL1 i DL2 wynoszą 0,05 mg/kg i 0,01 mg/kg dla pacjentów oraz DL1: 0,1 mg/kg i DL2: 0,01 mg/kg dla pacjentów z ICANS.
Inne nazwy:
500 mg/m2/dobę podawane dożylnie przez 3 kolejne dni
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Kohorta ekspansji komórek iC9-CAR19
Po określeniu tolerowanej dawki komórkowej (TCD) u dorosłych, do kohorty ekspansji w TCD można włączyć do 18 dodatkowych osobników.
TCD definiuje się jako dawkę, przy której około 0,20 pacjentów doświadcza toksyczności ograniczającej dawkę (0 - 1 na 6 pacjentów).
|
Limfocyty T iC9-CAR19 będą podawane przez licencjonowanego pracownika służby zdrowia we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 5-10 minut przez linię obwodową lub centralną.
70 mg/m2 podawane dożylnie w codziennej infuzji przez 3 dni, zgodnie z wytycznymi instytucji, 2–14 dni przed infuzją limfocytów T.
Inne nazwy:
30 mg/m2 podawane codziennie w infuzji przez 3 dni zgodnie z wytycznymi instytucji 2–14 dni przed infuzją limfocytów T
Inne nazwy:
0,4 mg/kg AP1903 we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny u pacjentów, u których rozwinął się zespół uwalniania cytokin (CRS) stopnia 4. lub CRS stopnia ≥ 3, który nie odpowiada na interwencje standardowej opieki, u pacjentów, u których rozwinął się efektor immunologiczny stopnia ≥ 3. zespół neurotoksyczności (ICANS), który nie zmniejsza się do stopnia ≤1 w ciągu 72 godzin po zastosowaniu standardowych interwencji terapeutycznych, oraz osoby z ICANS stopnia 4. o dowolnym czasie trwania, u których występują objawy obrzęku mózgu i/lub uogólnionego drgawkowego stanu padaczkowego. Pacjenci z kohorty rozszerzonej, u których CRS stopnia ≥ 2. lub ICANS utrzymuje się w stopniu ≥ 2., dwadzieścia cztery godziny po podaniu dawki początkowej standardowego leczenia, mogą zostać włączeni do badania częściowego leku rimucid. Osoby te otrzymają jeden z dwóch przypisanych poziomów dawek. Dawki DL1 i DL2 wynoszą 0,05 mg/kg i 0,01 mg/kg dla pacjentów oraz DL1: 0,1 mg/kg i DL2: 0,01 mg/kg dla pacjentów z ICANS.
Inne nazwy:
500 mg/m2/dobę podawane dożylnie przez 3 kolejne dni
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per National Cancer Institute's Common Terminology Criteria
Ramy czasowe: Up to 4 weeks
|
Number of participants with treatment-attributed Grade ≥3 adverse events.Toxicity will be classified and graded according to the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, v5.0).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
Grade 1 Mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; intervention not indicated.
Grade 2 Moderate; minimal, local or noninvasive intervention indicated; limiting age-appropriate instrumental Activities of Daily Living (ADL).
Grade 3 Severe or medically significant but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; limiting self care ADL.
Grade 4 Life-threatening consequences; urgent intervention indicated.
Grade 5 Death related to AE.
|
Up to 4 weeks
|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Cytokine Release Syndrome (CRS)
Ramy czasowe: Up to 4 weeks
|
Toxicity will be classified and graded as cytokine release syndrome (CRS) according to the American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) consensus grading system.
Grade 1 (mild): fever ≥38°C with no hypotension or hypoxia; Grade 2 (moderate): fever ≥38°C with hypotension not requiring vasopressors and/or hypoxia requiring low-flow oxygen (≤6 L/min nasal cannula or blow-by); Grade 3 (severe): fever ≥38°C with hypotension requiring a single vasopressor (± vasopressin) and/or hypoxia requiring high-flow oxygen (>6 L/min), facemask, nonrebreather, or Venturi mask; Grade 4 (life-threatening): fever ≥38°C with hypotension requiring multiple vasopressors (excluding vasopressin) and/or hypoxia requiring positive pressure ventilation; Grade 5: death.
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
|
Up to 4 weeks
|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS)
Ramy czasowe: Up to 4 weeks
|
Toxicity will be classified and graded according to Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) symptoms will be graded according to the criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to 4 (critical).
Cytokine release syndrome (CRS) will be graded according to criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to grade 5 (death).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
|
Up to 4 weeks
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Identify a Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of iC9-CAR19 T Cells in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Ramy czasowe: 4 weeks
|
The recommended phase 2 dose of iC9-CAR19 cells will be determined based on 3+3 dose finding rules and the tolerability of iC9-CAR19 cells assessed by NCI-CTCAE criteria, CRS grading criteria, and ICANS grading criteria.
|
4 weeks
|
|
Survival of iC9-CAR19 T Cells in Vivo
Ramy czasowe: 15 years
|
Persistence of iC9-CAR19 T cells in vivo will be determined by quantitative polymerase chain reaction (PCR) and flow cytometry in samples of peripheral blood.
|
15 years
|
|
Overall Response Rate (ORR) (Rate of Complete Response (CR)) Mediated by Autologous iC9-CAR19 T Cells Administered to Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Ramy czasowe: 15 years
|
ORR:
|
15 years
|
|
Overall Survival (OS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Ramy czasowe: 15 years
|
OS will be measured from the date of administration of iC9-CAR19 T cells to the date of death.
Subjects who have not died by the analysis data cut-off date will be censored at their last date of contact.
|
15 years
|
|
Progression Free Survival (PFS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Ramy czasowe: 15 years
|
PFS is day of infusion to date of disease progression (PD) or death due to any cause.
|
15 years
|
|
Duration of Response (DOR) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Who Experience an Objective Response Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Ramy czasowe: 15 years
|
DOR is defined for subjects who experience an objective response as the date of first objective response to the date of disease progression (per the Lugano criteria, Response Criteria for Primary CNS Lymphoma Response Criteria for WM or IWCLL Revised Criteria for Response Assessment of Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) or death as a result of any cause.
Subjects who do not meet criteria for progression or death by the analysis cut-off date will be censored at their last evaluable disease assessment date.
|
15 years
|
|
Change in Patient-reported Symptoms
Ramy czasowe: 1 year
|
Patient reported symptoms will be measured using selected symptoms from the NCI Patient Reported Outcomes-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE).
The PRO-CTCAE is a patient-reported outcome measurement system developed to characterize the frequency, severity and interference of symptomatic treatment toxicities.
Each of the symptom terms included in the PRO-CTCAE is assessed relative to one or more distinct attributes, including presence/absence, frequency, severity, and/or interference with usual or daily activities.
Responses are provided on a 5-point Likert scale: Frequency item: How OFTEN did you have?
(Never / Rarely / Occasionally / Frequently / Almost constantly); Severity item: What was the SEVERITY of your at its WORST?
(None / Mild / Moderate / Severe / Very severe);Interference item: How much did INTERFERE with your usual or daily activities?
(Not at all / A little bit / Somewhat / Quite a bit / Very much)
|
1 year
|
|
Change in Physical Function
Ramy czasowe: 1 year
|
The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Physical Function Short Form 20a v1.0.
assesses one's ability to carry out activities that require physical actions, ranging from self-care (activities of daily living) to more complex activities that require a combination of skills, often within a social context.
"Physical Function" is inclusive of the term "disability" and includes the full spectrum of physical functioning from severe impairment to exceptional physical abilities.
Each question has five response options ranging in value from one to five, resulting in a total score (T-score) from 0 to 100.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
For positively-worded concepts like Physical Function, a T-score of 60 is one SD better than average.
By comparison, a Physical Function T-score of 40 is one SD worse than average.
|
1 year
|
|
Change in Health Related Quality of Life
Ramy czasowe: 1 year
|
The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Global Health measures assess an individual's physical, mental, and social health.
The measures are generic, rather than disease-specific, and often use an "In General" item context as it is intended to globally reflect individuals' assessment of their health.
Each question has five response options ranging in value from one to five, which are summed into T-score values for physical and mental health.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
Thus, a person who has T- scores of 60 for the Global Physical Health or Global Mental Health scales is one standard deviation better (more healthy) than the general population.
|
1 year
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby Układu Nerwowego
- Procesy patologiczne
- Nowotwory
- Nowotwory według typu histologicznego
- Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej
- Zapalenie
- Zaburzenia wywołane chemicznie
- Zaburzenia limfoproliferacyjne
- Chłoniak nieziarniczy
- Zatrucie
- Zaszokować
- Stany patologiczne, oznaki i objawy
- Choroby hemowe i limfatyczne
- Syndrom uwalniania cytokin
- Chłoniak
- Chłoniak z komórek B
- Zespoły neurotoksyczności
- Choroby układu odpornościowego
- Choroby limfatyczne
- Zaburzenia immunoproliferacyjne
- Organiczne chemikalia
- Związki heterocykliczne
- Benzimidazoleles
- Związki heterocykliczne, 2-ring
- Związki heterocykliczne, sterowanie stopieniem
- Węglowodory
- Kwasy, acykliczne
- Kwasy karboksylowe
- Mostki fosforamidu
- Związki musztardy azotu
- Związki musztardy
- Węglowodory, uboczne
- Fosforamidy
- Związki okorosfosforowe
- Maślany
- Chlorowodorek bendamustyny
- Cyklofosfamid
- Fludarabina
- Fludarabina fosforan
- AP 1903 Odczynnik
Inne numery identyfikacyjne badania
- LCCC 1813-ATL
- K12CA120780 (Grant/umowa NIH USA)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .