Células CAR-T anti-CD19 com interruptor de segurança de caspase 9 induzível para linfoma de células B
Um estudo de Fase I de células T ativadas autólogas visando o antígeno CD19 e contendo a chave de segurança induzível da caspase 9 em indivíduos com linfoma de células B recidivante/refratário
Este estudo de pesquisa combina 2 formas diferentes de combater doenças: anticorpos e células T. Tanto os anticorpos quanto as células T têm sido usados para tratar pacientes com câncer, e ambos se mostraram promissores, mas nenhum deles sozinho foi suficiente para curar a maioria dos pacientes. Este estudo combina células T e anticorpos para criar um tratamento mais eficaz. O tratamento que está sendo pesquisado é denominado células receptoras de antígenos quiméricos de linfócitos T autólogos direcionados contra a administração do antígeno CD19 (ATLCAR.CD19).
Estudos anteriores mostraram que um novo gene pode ser colocado nas células T e aumentará sua capacidade de reconhecer e matar células cancerígenas. O novo gene colocado nas células T neste estudo produz um pedaço de um anticorpo chamado anti-CD19. Esse anticorpo adere às células de leucemia porque elas possuem uma substância do lado de fora das células chamada CD19. Para este estudo, o anticorpo anti-CD19 foi alterado para que, em vez de flutuar livremente no sangue, parte dele agora esteja unido às células T. Quando um anticorpo se une a uma célula T dessa maneira, ele é chamado de receptor quimérico. Essas células T ativadas por receptores quiméricos (combinação) CD19 parecem matar parte do tumor, mas não duram muito tempo no corpo e, portanto, suas chances de combater o câncer são desconhecidas.
Os resultados preliminares mostraram que os indivíduos que receberam este tratamento experimentaram efeitos colaterais indesejados, incluindo síndrome de liberação de citocinas e neurotoxicidade. Neste estudo, para ajudar a reduzir a síndrome de liberação de citocinas e/ou sintomas de neurotoxicidade, as células ATLCAR.CD19 possuem um interruptor de segurança que, quando ativo, pode fazer com que as células fiquem dormentes. Essas células ATLCAR.CD19 modificadas com a chave de segurança são chamadas de células iC9-CAR19. Se o sujeito apresentar síndrome de liberação de citocinas moderada a grave e/ou neurotoxicidade como resultado da administração de células iC9-CAR19, o sujeito pode receber uma dose de um segundo medicamento do estudo, AP1903, se as intervenções padrão falharem em aliviar os sintomas da liberação de citocinas síndrome e/ou neurotoxicidade. O AP1903 ativa o interruptor de segurança iC9-CAR19, reduzindo o número de células iC9-CAR19 no sangue. O objetivo final é determinar qual dose de AP1903 pode ser administrada para reduzir a gravidade da síndrome de liberação de citocinas e/ou neurotoxicidade, mas ainda permitir que as células iC9-CAR19 restantes combatam efetivamente o linfoma.
O objetivo principal deste estudo é determinar se o recebimento de células iC9-CAR19 é seguro e tolerável em pacientes com linfoma de células B recidivante/refratário, linfoma primário do sistema nervoso central e leucemia linfocítica crônica (LLC)/linfoma linfocítico pequeno (SLL).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Este estudo é um ensaio de determinação de dose de fase I para determinar se as células quiméricas do receptor de antígeno T (CAR-T) direcionadas ao antígeno CD19 e contendo o interruptor de segurança da caspase 9 induzível podem ser administradas com segurança a indivíduos adultos com linfoma de células B recidivante ou refratário, linfoma primário do sistema nervoso central e leucemia linfocítica crônica (LLC)/linfoma linfocítico de pequenos (SLL). A segurança das células iC9-CAR19 será investigada usando o design 3+3. A dose inicial de 1 x 106 células transduzidas/kg (nível de dose 1) incluirá pelo menos 3 indivíduos na coorte inicial. Se não houver toxicidades limitantes de dose (DLTs) dentro de 4 semanas após a infusão de células nesses 3 indivíduos, a próxima coorte avaliará 2 x 106 células transduzidas/kg. Se houver toxicidade em 1/3 dos indivíduos na coorte inicial, a coorte será expandida para incluir até 6 indivíduos. Durante a exploração da dose de células T iC9-CAR19, rimiducida (0,4 mg/kg), um agente dimerizante projetado para ativar o interruptor de segurança da caspase 9 para desencadear a morte das células T iC9-CAR19 por apoptose, será administrado a indivíduos que desenvolvem grau Síndrome de liberação de citocinas (SRC) 4 ou CRS de grau ≥ 3 que não responde às intervenções padrão de tratamento e a indivíduos que desenvolvem síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes de grau ≥ 3 (ICANS) que não melhora para grau ≤ 1 em 72 horas com intervenções padrão de cuidados e indivíduos com grau 4 ICANS de qualquer duração que tenham evidência de edema cerebral e/ou estado de mal epiléptico convulsivo generalizado. Após a determinação da dose celular tolerável (TCD) de células T iC9-CAR19, até 18 indivíduos adultos adicionais podem ser inscritos em uma coorte de expansão no TCD. Rimiducid será administrado a indivíduos na coorte de expansão que desenvolverem síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes de grau ≥3 (ICANS) que não melhore para grau ≤1 em 72 horas com intervenções padrão de tratamento e indivíduos com grau 4 ICANS de qualquer duração que tenham evidência de edema cerebral e/ou estado convulsivo generalizado de mal epiléptico. Indivíduos na coorte de expansão que apresentam CRS ≥grau 2 ou ICANS que permanece ≥grau 2 vinte e quatro horas após o tratamento padrão inicial (tocilizumabe para CRS ou esteroides para ICANS) podem fazer parte do subestudo rimiducid. Esses indivíduos receberão um dos dois níveis de dose atribuídos de rimiducida com seu segundo padrão de tratamento. A redução percentual nas células CAR T será medida nesses indivíduos. Se o CRS ou ICANS dos indivíduos não responder ao tratamento padrão e ao nível de dose atribuído de rimiducid, os indivíduos com CRS ou ICANS ≥grau 3 receberão uma dose completa (0,4 mg/kg) de rimiducid. Se o CRS ou ICANS do indivíduo estiver no grau 2 48 horas após a primeira dose de rimiducid, ele receberá outra dose de rimiducid no nível de dose atribuído.
Obtenção de Células Sangue periférico, até 300 mL (em até 3 coletas) será obtido de indivíduos para aquisição de células. Em indivíduos com contagem inadequada de linfócitos no sangue periférico, uma leucaférese pode ser realizada para isolar células T suficientes. Os parâmetros para aférese serão de até 2 volumes de sangue.
Regime de linfodepleção Os indivíduos receberão um regime citorredutor de "pré-condicionamento" de bendamustina 70 mg/m2/dia administrado IV seguido por uma dose IV de fludarabina 30 mg/m2/dia administrada durante 3 dias consecutivos. Esses agentes serão administrados de acordo com as diretrizes institucionais. A profilaxia (por exemplo, hidratação, antieméticos, etc.) necessária antes da quimioterapia com fludarabina e bendamustina será fornecida de acordo com as diretrizes institucionais. A critério do investigador clínico, indivíduos com história conhecida de intolerância à bendamustina podem ser considerados para linfodepleção com ciclofosfamida 500 mg/m2/dia administrado por via IV, seguido por uma dose IV de fludarabina 30 mg/m2/dia administrada durante 3 dias consecutivos dias. Esses agentes serão administrados de acordo com as diretrizes institucionais.
Administração de células T iC9-CAR19 Após a linfodepleção, os indivíduos que atendem aos critérios de elegibilidade para terapia celular receberão células T iC9-CAR19 dentro de 2 a 14 dias após a conclusão do regime de quimioterapia de linfodepleção. Após a linfodepleção, o iC9-CAR19 será administrado em níveis de dosagem especificados no protocolo. Um estudo publicado recentemente em DLBCL refratário estabeleceu que uma dose de 2 x 10 6 células T CAR19+/kg era segura e associada a uma expansão in vivo significativa e prevemos resultados semelhantes com células T iC9-CAR19+.
Duração da terapia A terapia neste estudo envolve 1 infusão de células iC9-CAR19.
Duração do acompanhamento Os indivíduos que receberem uma infusão de células serão acompanhados por até 15 anos para avaliação de retrovírus competente para replicação ou até a morte, o que ocorrer primeiro. Os indivíduos que forem removidos do estudo e não receberem o produto de terapia celular devido a eventos adversos inaceitáveis serão acompanhados até a resolução ou estabilização do evento adverso.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão para o estudo:
Salvo indicação em contrário, os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios para participar de todas as etapas deste estudo:
- Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde.
- Adultos ≥18 anos de idade.
- LNH de células B histologicamente confirmado, incluindo os seguintes tipos definidos pela OMS 2016:
Linfomas Agressivos:
- DLBCL não especificado de outra forma (NOS)
- linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos; DLBCL cutâneo primário, tipo perna; DLBCL NOS EBV-positivo; DLBCL associado a inflamação crônica; Linfoma de grandes células B com rearranjo IRF4; Linfoma intravascular de grandes células B; Linfoma de grandes células B ALK-positivo
- Linfoma primário de grandes células B do mediastino (tímico)
- Linfoma de células B de alto grau com rearranjo MYC e BCL2 e/ou BCL6; linfoma de células B de alto grau, NOS
- Linfoma de células B, inclassificável, com características intermediárias entre DLBCL e linfoma de Hodgkin clássico
- A transformação de linfoma indolente ou LLC para DLBCL também será incluída
- linfoma de Burkitt
- Linfoma primário do SNC
Linfomas indolentes:
- linfoma folicular
- Linfoma de zona marginal esplênica
- Linfoma de zona marginal extranodal de tecido linfóide associado à mucosa
- Linfoma nodal da zona marginal
- Macroglobulinemia de Waldenstrom (linfoma linfoplasmocítico)
- Linfoma de células do manto
- CLL/SLL pelos critérios do International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL)
Indivíduos com envolvimento do SNC por linfoma são elegíveis.
--Para linfomas agressivos, deve ter doença recidivante ou refratária após ter recebido pelo menos 2 linhas anteriores de terapia sistêmica, incluindo, no mínimo:
- Um anticorpo monoclonal anti-CD20
- Um regime de quimioterapia contendo antraciclina (se elegível)
- Um transplante autólogo de células-tronco (se elegível)
- Indivíduos com linfoma primário do SNC devem ter falhado em pelo menos 1 linha anterior de terapia que incluía altas doses de metotrexato.
- Para linfomas indolentes, os indivíduos devem ter recebido pelo menos 2 linhas anteriores de terapia para seu linfoma
Indivíduos com leucemia linfocítica crônica especificamente recidivante/refratária/linfoma linfocítico pequeno devem ter recebido pelo menos 2 regimes de terapia anteriores que podem incluir, entre outros:
- Uma combinação de um anticorpo monoclonal anti-CD20 e um agente alquilante, OU
- Um inibidor de tirosina quinase de Bruton, OU
- Um inibidor de BCL-2 em combinação com um anticorpo monoclonal anti-CD20. Indivíduos com malignidades prévias ou concomitantes do mesmo tipo de tumor ou diferente, cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do medicamento em investigação, são elegíveis para inscrição a critério do investigador clínico.
- Indivíduos com recidiva após transplante alogênico de células-tronco serão elegíveis se atenderem a outros critérios de inclusão e não tiverem doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
- Doença mensurável ou avaliável por critérios de Lugano, critérios de resposta para linfoma primário do SNC, critérios de WM ou critérios de IWCLL. Indivíduos com envolvimento apenas da medula óssea são elegíveis.
- Pontuação de Karnofsky > 60%
- Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo e por 6 meses após a conclusão do estudo. WOCBP são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano. Os dois métodos anticoncepcionais podem ser compostos por: dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal para prevenir a gravidez. Os participantes do WOCBP também serão instruídos a dizer a seus parceiros masculinos para usarem preservativos.
Critérios de exclusão para o estudo:
Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não poderão participar deste estudo (aquisição, linfodepleção e infusão de células):
- O sujeito está grávida ou amamentando.
- Tumor em um local onde o aumento pode causar obstrução das vias aéreas.
- Uso atual de corticosteroides sistêmicos em doses ≥10mg de prednisona diariamente ou equivalente; aqueles que recebem <10 mg diariamente podem ser inscritos a critério do investigador.
- Infecção ativa com HIV, HTLV, HBV, HCV (pode estar pendente no momento da aquisição de células; apenas as amostras que confirmam a falta de infecção ativa serão usadas para gerar células transduzidas) definidas como não sendo bem controladas na terapia. Os indivíduos devem ter anticorpo HIV negativo, anticorpos HTLV1 e HTLV2 negativos, antígeno de superfície de hepatite B negativo e anticorpo HCV negativo ou carga viral. Além disso, indivíduos com anticorpo nuclear positivo para Hepatite B terão carga viral de Hepatite B testada e indivíduos com carga viral positiva para Hepatite B também serão excluídos.
- O indivíduo deve ter anticorpos anti-core negativos para HBV (os resultados podem estar pendentes no momento da aquisição de células) OU se um indivíduo for positivo para anticorpos core de hepatite B, ele deve ter sua carga viral de hepatite B verificada. Esses indivíduos serão excluídos se sua carga viral for positiva na linha de base. Indivíduos que são positivos para anticorpos nucleares e carga viral negativa na linha de base serão considerados elegíveis.
- História de intolerância à fludarabina. Nota: indivíduos com histórico de intolerância à bendamustina podem ser considerados para inscrição a critério do investigador clínico se forem candidatos à linfodepleção com ciclofosfamida e fludarabina.
Critérios de elegibilidade a serem cumpridos antes da aquisição:
- Os indivíduos devem assinar um consentimento para se submeter à aquisição de células.
- Expectativa de vida ≥ 12 semanas.
- Evidência de função adequada do órgão, conforme definido por:
O seguinte é necessário dentro de 7 dias antes da aquisição:
- Bilirrubina ≤1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). Indivíduos com síndrome de Gilbert podem ser inscritos apesar de um nível de bilirrubina total > 1,5 mg/dL se sua bilirrubina conjugada for <1,5 × ULN)
- AST ≤ 3 vezes LSN
- Depuração de creatinina (CrCl) >30mL/min por Cockcroft e Gault
Oximetria de pulso > 90% em ar ambiente
- Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥35% medida pelo ECO, sem evidência adicional de insuficiência cardíaca descompensada.
- Em pacientes com doença avaliada por imagem, resultados de imagem de até 90 dias antes da aquisição para avaliar a presença de doença ativa. Se a doença não for mensurável por imagem, evidência de doença ativa dentro de 90 dias após a coleta por meio de biópsia de medula óssea ou SPEP/imunofixação.
- Teste de gravidez de soro negativo dentro de 72 horas antes da aquisição ou documentação de que o sujeito está na pós-menopausa. O status pós-menopausa deve ser confirmado com documentação de ausência de menstruação por > 1 ano ou documentação de menopausa cirúrgica envolvendo ooforectomia bilateral.
Critérios de elegibilidade a serem atendidos antes da linfodepleção:
- O consentimento informado por escrito para se inscrever no estudo de terapia com células T CAR deve ser obtido antes da linfodepleção.
- Resultados de imagem dentro de 7 dias antes da linfodepleção. A imagem deve ocorrer pelo menos 3 semanas após a terapia mais recente (usada como medida de linha de base para documentação da progressão antes da linfodepleção) para documentar a doença mensurável ou avaliável. A imagem não precisa ser repetida se for dentro de 7 dias antes da linfodepleção. Para MW, a imagem não precisa ser repetida antes da linfodepleção se não houver evidência de doença na triagem.
- Evidência de função adequada do órgão, conforme definido por:
O seguinte é necessário dentro de 72 horas antes da linfodepleção:
- Função adequada da medula óssea (ANC ≥1,0 x 10^9/L e plaquetas ≥50 x 10^9/L), a menos que esteja relacionado ao envolvimento de linfoma. Os indivíduos não podem ter recebido transfusão de plaquetas dentro de 7 dias após a linfodepleção.
- Bilirrubina ≤1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). Indivíduos com síndrome de Gilbert podem ser inscritos apesar de um nível de bilirrubina total > 1,5 mg/dL se sua bilirrubina conjugada for <1,5 × ULN)
- AST ≤ 3 vezes LSN
- Depuração de creatinina (CrCl) >30mL/min por Cockcroft e Gault
- Oximetria de pulso > 90% em ar ambiente
- Teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da linfodepleção ou documentação de que o sujeito está na pós-menopausa. O status pós-menopausa deve ser confirmado com documentação de ausência de menstruação por > 1 ano ou documentação de menopausa cirúrgica envolvendo ooforectomia bilateral.
- Em indivíduos com LLC/SLL ou linfoma com envolvimento apenas da medula óssea, uma biópsia da medula óssea dentro de 28 dias antes da linfodepleção.
- Indivíduos que receberam terapia com anticorpos murinos devem ter documentação de ausência de anticorpos humanos anti-camundongo (HAMA) antes da linfodepleção. Indivíduos que receberam terapia anterior com anticorpos murinos devem ter documentação de ausência de HAMA dentro de 8 semanas após a linfodepleção ou após a terapia com anticorpos murinos mais recente (o que for mais curto). Para indivíduos que recebem anticorpos monoclonais murinos ou anticorpos monoclonais quiméricos murino-humanos entre a aquisição e a linfodepleção, o teste HAMA deve ser realizado dentro de 4 semanas antes da linfodepleção e após a última dose de anticorpo monoclonal.
- O produto de células T ativadas transduzidas autólogas disponível atende ao certificado de análise.
- Não recebeu nenhum agente experimental ou recebeu nenhuma vacina contra tumor nas seis semanas anteriores à linfodepleção.
- O sujeito não está tomando um medicamento proibido ou contra-indicado antes da linfodepleção. Os medicamentos contraindicados devem ser descontinuados pelo menos duas semanas antes da linfodepleção programada ou por pelo menos 5 meias-vidas do medicamento contraindicado, o que for menor.
- O sujeito não está tomando inibidores fortes de CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina), pois estes podem aumentar as concentrações plasmáticas de bendamustina e diminuir as concentrações plasmáticas de seus metabólitos. Consulte http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ para obter uma lista atualizada de inibidores fortes de CYP1A2. (Isto aplica-se a indivíduos que recebem bendamustina para linfodepleção (obrigatório) até 72 horas após a última dose de bendamustina).
- O sujeito não recebeu quimioterapia nas 3 semanas anteriores à linfodepleção.
Critérios de elegibilidade a serem atendidos antes da infusão de células após linfodepleção:
- Nenhuma evidência de infecção descontrolada ou sepse.
- Gravidez sérica negativa dentro de 7 dias após a infusão de células (não precisa ser repetida se o teste de gravidez pré-linfodepleção estiver dentro da janela).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Células T iC9.CAR19 de braço único
A segurança das células iC9-CAR19 será investigada usando o design 3+3. Nível de dose (DL) Dose (# células transduzidas/kg) -1 1 x 10^5
A quimioterapia linfodepletora de bendamustina IV 70 mg/m2 e fludarabina IV 30 mg/m2/dia por 3 dias consecutivos será administrada dentro de 2-14 dias antes da infusão celular. AP1903 (0,4 mg/kg), um agente dimerizante para acionar e ativar o interruptor de segurança da caspase 9 para desencadear a morte de células T iC9-CAR19 por apoptose será administrado a indivíduos que desenvolverem síndrome de liberação de citocinas grave (SRC) ou células efetoras imunes associadas síndrome de neurotoxicidade (ICANS). |
As células T iC9-CAR19 serão administradas por um profissional de saúde licenciado por meio de injeção intravenosa durante 5 a 10 minutos por meio de uma linha periférica ou central.
70 mg/m2 IV administrados como uma infusão diária por 3 dias de acordo com as diretrizes institucionais 2 a 14 dias antes da infusão de células T.
Outros nomes:
30 mg/m2 administrados como uma infusão diária por 3 dias de acordo com as diretrizes institucionais 2 a 14 dias antes da infusão de células T
Outros nomes:
0,4 mg/kg de AP1903 como uma infusão IV durante 2 horas para indivíduos que desenvolvem síndrome de liberação de citocinas (SRC) de grau 4 ou SRC de grau ≥3 que não responde às intervenções padrão de tratamento, indivíduos que desenvolvem grau ≥3 associado a células efetoras imunes síndrome de neurotoxicidade (ICANS) que não melhora para grau ≤1 em 72 horas com intervenções padrão de tratamento e indivíduos com grau 4 ICANS de qualquer duração que tenham evidência de edema cerebral e/ou estado de mal epiléptico convulsivo generalizado. Indivíduos na coorte de expansão que apresentam CRS ≥ grau 2 ou ICANS que permanece ≥ grau 2, vinte e quatro horas após uma dose inicial do tratamento padrão de cuidados podem fazer parte do subestudo de rimiducida. Esses indivíduos receberão um dos dois níveis de dose atribuídos. As doses de DL1 e DL2 são 0,05 mg/kg e 0,01 mg/kg para indivíduos e DL1: 0,1 mg/kg e DL2: 0,01 mg/kg para indivíduos com ICANS.
Outros nomes:
500 mg/m2/dia administrado por via IV durante 3 dias consecutivos
Outros nomes:
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Experimental: Células iC9-CAR19 da Coorte de Expansão
Após a determinação da dose tolerável de células (TCD) em adultos, até 18 indivíduos adicionais podem ser inscritos em uma coorte de expansão no TCD.
Um TCD é definido como a dose na qual aproximadamente 0,20 dos indivíduos apresentam toxicidade limitante da dose (0 - 1 em 6 indivíduos).
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As células T iC9-CAR19 serão administradas por um profissional de saúde licenciado por meio de injeção intravenosa durante 5 a 10 minutos por meio de uma linha periférica ou central.
70 mg/m2 IV administrados como uma infusão diária por 3 dias de acordo com as diretrizes institucionais 2 a 14 dias antes da infusão de células T.
Outros nomes:
30 mg/m2 administrados como uma infusão diária por 3 dias de acordo com as diretrizes institucionais 2 a 14 dias antes da infusão de células T
Outros nomes:
0,4 mg/kg de AP1903 como uma infusão IV durante 2 horas para indivíduos que desenvolvem síndrome de liberação de citocinas (SRC) de grau 4 ou SRC de grau ≥3 que não responde às intervenções padrão de tratamento, indivíduos que desenvolvem grau ≥3 associado a células efetoras imunes síndrome de neurotoxicidade (ICANS) que não melhora para grau ≤1 em 72 horas com intervenções padrão de tratamento e indivíduos com grau 4 ICANS de qualquer duração que tenham evidência de edema cerebral e/ou estado de mal epiléptico convulsivo generalizado. Indivíduos na coorte de expansão que apresentam CRS ≥ grau 2 ou ICANS que permanece ≥ grau 2, vinte e quatro horas após uma dose inicial do tratamento padrão de cuidados podem fazer parte do subestudo de rimiducida. Esses indivíduos receberão um dos dois níveis de dose atribuídos. As doses de DL1 e DL2 são 0,05 mg/kg e 0,01 mg/kg para indivíduos e DL1: 0,1 mg/kg e DL2: 0,01 mg/kg para indivíduos com ICANS.
Outros nomes:
500 mg/m2/dia administrado por via IV durante 3 dias consecutivos
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per National Cancer Institute's Common Terminology Criteria
Prazo: Up to 4 weeks
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Number of participants with treatment-attributed Grade ≥3 adverse events.Toxicity will be classified and graded according to the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, v5.0).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
Grade 1 Mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; intervention not indicated.
Grade 2 Moderate; minimal, local or noninvasive intervention indicated; limiting age-appropriate instrumental Activities of Daily Living (ADL).
Grade 3 Severe or medically significant but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; limiting self care ADL.
Grade 4 Life-threatening consequences; urgent intervention indicated.
Grade 5 Death related to AE.
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Up to 4 weeks
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Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Cytokine Release Syndrome (CRS)
Prazo: Up to 4 weeks
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Toxicity will be classified and graded as cytokine release syndrome (CRS) according to the American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) consensus grading system.
Grade 1 (mild): fever ≥38°C with no hypotension or hypoxia; Grade 2 (moderate): fever ≥38°C with hypotension not requiring vasopressors and/or hypoxia requiring low-flow oxygen (≤6 L/min nasal cannula or blow-by); Grade 3 (severe): fever ≥38°C with hypotension requiring a single vasopressor (± vasopressin) and/or hypoxia requiring high-flow oxygen (>6 L/min), facemask, nonrebreather, or Venturi mask; Grade 4 (life-threatening): fever ≥38°C with hypotension requiring multiple vasopressors (excluding vasopressin) and/or hypoxia requiring positive pressure ventilation; Grade 5: death.
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
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Up to 4 weeks
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Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS)
Prazo: Up to 4 weeks
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Toxicity will be classified and graded according to Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) symptoms will be graded according to the criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to 4 (critical).
Cytokine release syndrome (CRS) will be graded according to criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to grade 5 (death).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
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Up to 4 weeks
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Identify a Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of iC9-CAR19 T Cells in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Prazo: 4 weeks
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The recommended phase 2 dose of iC9-CAR19 cells will be determined based on 3+3 dose finding rules and the tolerability of iC9-CAR19 cells assessed by NCI-CTCAE criteria, CRS grading criteria, and ICANS grading criteria.
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4 weeks
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Survival of iC9-CAR19 T Cells in Vivo
Prazo: 15 years
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Persistence of iC9-CAR19 T cells in vivo will be determined by quantitative polymerase chain reaction (PCR) and flow cytometry in samples of peripheral blood.
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15 years
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Overall Response Rate (ORR) (Rate of Complete Response (CR)) Mediated by Autologous iC9-CAR19 T Cells Administered to Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Prazo: 15 years
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ORR:
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15 years
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Overall Survival (OS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Prazo: 15 years
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OS will be measured from the date of administration of iC9-CAR19 T cells to the date of death.
Subjects who have not died by the analysis data cut-off date will be censored at their last date of contact.
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15 years
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Progression Free Survival (PFS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Prazo: 15 years
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PFS is day of infusion to date of disease progression (PD) or death due to any cause.
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15 years
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Duration of Response (DOR) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Who Experience an Objective Response Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Prazo: 15 years
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DOR is defined for subjects who experience an objective response as the date of first objective response to the date of disease progression (per the Lugano criteria, Response Criteria for Primary CNS Lymphoma Response Criteria for WM or IWCLL Revised Criteria for Response Assessment of Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) or death as a result of any cause.
Subjects who do not meet criteria for progression or death by the analysis cut-off date will be censored at their last evaluable disease assessment date.
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15 years
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Change in Patient-reported Symptoms
Prazo: 1 year
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Patient reported symptoms will be measured using selected symptoms from the NCI Patient Reported Outcomes-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE).
The PRO-CTCAE is a patient-reported outcome measurement system developed to characterize the frequency, severity and interference of symptomatic treatment toxicities.
Each of the symptom terms included in the PRO-CTCAE is assessed relative to one or more distinct attributes, including presence/absence, frequency, severity, and/or interference with usual or daily activities.
Responses are provided on a 5-point Likert scale: Frequency item: How OFTEN did you have?
(Never / Rarely / Occasionally / Frequently / Almost constantly); Severity item: What was the SEVERITY of your at its WORST?
(None / Mild / Moderate / Severe / Very severe);Interference item: How much did INTERFERE with your usual or daily activities?
(Not at all / A little bit / Somewhat / Quite a bit / Very much)
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1 year
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Change in Physical Function
Prazo: 1 year
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The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Physical Function Short Form 20a v1.0.
assesses one's ability to carry out activities that require physical actions, ranging from self-care (activities of daily living) to more complex activities that require a combination of skills, often within a social context.
"Physical Function" is inclusive of the term "disability" and includes the full spectrum of physical functioning from severe impairment to exceptional physical abilities.
Each question has five response options ranging in value from one to five, resulting in a total score (T-score) from 0 to 100.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
For positively-worded concepts like Physical Function, a T-score of 60 is one SD better than average.
By comparison, a Physical Function T-score of 40 is one SD worse than average.
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1 year
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Change in Health Related Quality of Life
Prazo: 1 year
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The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Global Health measures assess an individual's physical, mental, and social health.
The measures are generic, rather than disease-specific, and often use an "In General" item context as it is intended to globally reflect individuals' assessment of their health.
Each question has five response options ranging in value from one to five, which are summed into T-score values for physical and mental health.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
Thus, a person who has T- scores of 60 for the Global Physical Health or Global Mental Health scales is one standard deviation better (more healthy) than the general population.
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1 year
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
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Conclusão Primária (Real)
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Enviado pela primeira vez
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Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Nervoso
- Processos Patológicos
- Neoplasias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica
- Inflamação
- Distúrbios induzidos quimicamente
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Linfoma Não-Hodgkin
- Envenenamento
- Choque
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Doenças hemic e linfáticas
- Síndrome de liberação de citocinas
- Linfoma
- Linfoma de Células B
- Síndromes de Neurotoxicidade
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Produtos químicos orgânicos
- Compostos heterocíclicos
- Benzimidazóis
- Compostos heterocíclicos, 2 anel
- Compostos heterocíclicos, anel fundido
- Hidrocarbonetos
- Ácidos, acíclico
- Ácidos carboxílicos
- Mustarazas de fosforamida
- Compostos de mostarda de nitrogênio
- Compostos de mostarda
- Hidrocarbonetos, halogenados
- Fosforamidas
- Compostos organofosforos
- Butyrates
- Cloridrato de Bendamustina
- Ciclofosfamida
- fludarabina
- fosfato de fludarabina
- AP 1903 Reagente
Outros números de identificação do estudo
- LCCC 1813-ATL
- K12CA120780 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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