Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Анти-CD19 CAR-T клетки с индуцируемым защитным переключателем каспазы 9 для B-клеточной лимфомы

25 апреля 2024 г. обновлено: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Исследование фазы I аутологичных активированных Т-клеток, нацеленных на антиген CD19 и содержащих индуцируемый защитный переключатель каспазы 9, у субъектов с рецидивирующей/рефрактерной В-клеточной лимфомой

Это исследование сочетает в себе 2 разных способа борьбы с болезнью: антитела и Т-клетки. И антитела, и Т-клетки использовались для лечения пациентов с раком, и оба показали многообещающие результаты, но ни того, ни другого в отдельности было недостаточно для лечения большинства пациентов. В этом исследовании сочетаются как Т-клетки, так и антитела, чтобы создать более эффективное лечение. Исследуемое лечение называется аутологичными клетками рецептора химерного антигена Т-лимфоцитов, нацеленными на введение антигена CD19 (ATLCAR.CD19).

Предыдущие исследования показали, что новый ген может быть введен в Т-клетки и повысит их способность распознавать и убивать раковые клетки. Новый ген, который вводят в Т-клетки в этом исследовании, образует часть антитела, называемого анти-CD19. Это антитело прилипает к лейкозным клеткам, потому что у них есть вещество снаружи клеток, называемое CD19. Для этого исследования антитело к CD19 было изменено таким образом, что вместо того, чтобы свободно плавать в крови, часть его теперь присоединена к Т-клеткам. Когда антитело присоединяется к Т-клетке таким образом, оно называется химерным рецептором. Эти Т-клетки, активируемые химерным (комбинированным) рецептором CD19, по-видимому, убивают часть опухоли, но они не сохраняются в организме очень долго, поэтому их шансы на борьбу с раком неизвестны.

Предварительные результаты показали, что субъекты, получавшие это лечение, испытывали нежелательные побочные эффекты, включая синдром высвобождения цитокинов и нейротоксичность. В этом исследовании, чтобы помочь уменьшить синдром высвобождения цитокинов и / или симптомы нейротоксичности, клетки ATLCAR.CD19 имеют предохранительный переключатель, который, когда он активен, может привести клетки в состояние покоя. Эти модифицированные клетки ATLCAR.CD19 с защитным выключателем обозначаются как клетки iC9-CAR19. Если субъект испытывает синдром высвобождения цитокинов от умеренной до тяжелой степени и/или нейротоксичность в результате введения клеток iC9-CAR19, субъекту можно дать дозу второго исследуемого препарата, AP1903, если стандартные вмешательства не облегчают симптомы высвобождения цитокинов. синдром и/или нейротоксичность. AP1903 активирует защитный переключатель iC9-CAR19, уменьшая количество клеток iC9-CAR19 в крови. Конечная цель состоит в том, чтобы определить, какую дозу AP1903 можно вводить, чтобы снизить тяжесть синдрома высвобождения цитокинов и/или нейротоксичность, но при этом позволить оставшимся клеткам iC9-CAR19 эффективно бороться с лимфомой.

Основная цель этого исследования — определить, является ли прием клеток iC9-CAR19 безопасным и переносимым у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной В-клеточной лимфомой, первичной лимфомой центральной нервной системы и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ)/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ).

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это исследование представляет собой испытание фазы I по поиску дозы, чтобы определить, можно ли безопасно вводить клетки химерного антигенного рецептора Т (CAR-T), нацеленные на антиген CD19 и содержащие индуцируемый переключатель безопасности каспазы 9, взрослым субъектам с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной лимфомой, первичная лимфома центральной нервной системы и хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ). Безопасность клеток iC9-CAR19 будет исследована с использованием схемы 3+3. Начальная доза 1 x 106 трансдуцированных клеток/кг (уровень дозы 1) будет включать не менее 3 субъектов в начальную когорту. Если в течение 4 недель после инфузии клеток у этих 3 субъектов не будет токсичности, ограничивающей дозу (DLT), то следующая группа будет оценивать 2 x 106 трансдуцированных клеток/кг. Если токсичность обнаружена у 1/3 субъектов в начальной когорте, когорта будет расширена до 6 субъектов. Во время исследования дозы Т-клеток iC9-CAR19 римидуцид (0,4 мг/кг), димеризующий агент, предназначенный для включения и активации защитного переключателя каспазы 9, чтобы вызвать гибель Т-клеток iC9-CAR19 путем апоптоза, будет даваться субъектам, у которых развивается степень 4 синдром высвобождения цитокинов (CRS) или CRS степени ≥3, который не реагирует на стандартные вмешательства, и у субъектов, у которых развивается синдром нейротоксичности, ассоциированной с эффекторными клетками ≥3 степени (ICANS), который не улучшается до степени ≤1 в течение 72 часов со стандартными вмешательствами, и субъекты с ICANS 4 степени любой продолжительности, у которых есть признаки отека головного мозга и/или генерализованного судорожного эпилептического статуса. После определения переносимой клеточной дозы (TCD) Т-клеток iC9-CAR19 до 18 дополнительных взрослых субъектов могут быть включены в группу расширения на TCD. Римидуцид будет назначаться субъектам в расширенной когорте, у которых развивается синдром нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS) ≥3 степени, который не улучшается до степени ≤1 в течение 72 часов при стандартных вмешательствах, и субъектам с ICANS 4 степени любого продолжительности, имеющие признаки отека мозга и/или генерализованного судорожного эпилептического статуса. Субъекты в расширенной когорте, которые испытывают CRS ≥2 степени или ICANS, которые остаются ≥2 степени через двадцать четыре часа после первоначального стандартного лечения (тоцилизумаб для CRS или стероиды для ICANS), могут быть частью подисследования римидуцида. Эти субъекты будут получать один из двух назначенных уровней дозы римидуцида с их вторым стандартным лечением. У этих субъектов будет измеряться процентное снижение CAR Т-клеток. Если CRS или ICANS субъекта не реагирует на стандартное лечение и назначенный уровень дозы римидуцида, субъектам с CRS ≥3 степени или ICANS будет введена полная доза (0,4 мг/кг) римидуцида. Если CRS или ICANS субъекта находится на уровне 2 через 48 часов после первой дозы римидуцида, он получит еще одну дозу римидуцида в назначенном уровне дозы.

Получение клеток Периферическая кровь объемом до 300 мл (до 3 коллекций) будет получена от субъектов для получения клеток. У пациентов с неадекватным количеством лимфоцитов в периферической крови может быть выполнен лейкаферез для выделения достаточного количества Т-клеток. Параметры для афереза ​​будут до 2 объемов крови.

Лимфоистощающий режим Субъекты будут получать циторедуктивную схему «предварительного кондиционирования»: бендамустин в дозе 70 мг/м2/сут, вводимую внутривенно, а затем внутривенно вводят дозу флударабина 30 мг/м2/сут, вводимую в течение 3 дней подряд. Эти агенты будут вводиться в соответствии с руководящими принципами учреждения. Профилактика (например, гидратация, противорвотные средства и т. д.), необходимая перед химиотерапией флударабином и бендамустином, будет проводиться в соответствии с руководящими принципами учреждения. По усмотрению клинического исследователя, у субъектов с известной непереносимостью бендамустина в анамнезе может быть рассмотрен вопрос о лимфодеплеции циклофосфамидом в дозе 500 мг/м2/сут, вводимым внутривенно, с последующим внутривенным введением дозы флударабина 30 мг/м2/сут, вводимой в течение 3 последовательных дней. Эти агенты будут вводиться в соответствии с руководящими принципами учреждения.

Введение Т-клеток iC9-CAR19 После лимфодеплеции субъекты, отвечающие критериям приемлемости для клеточной терапии, получат Т-клетки iC9-CAR19 в течение 2–14 дней после завершения схемы химиотерапии с лимфодеплецией. iC9-CAR19 после лимфодеплеции будет вводиться в дозах, указанных в протоколе. Недавно опубликованное исследование рефрактерной ДВККЛ показало, что доза 2 x 10 6 CAR19+ Т-клеток/кг безопасна и связана со значительным размножением in vivo, и мы ожидаем аналогичных результатов с iC9-CAR19+ Т-клетками.

Продолжительность терапии Терапия в этом исследовании включает 1 инфузию клеток iC9-CAR19.

Продолжительность наблюдения Субъекты, получающие инфузию клеток, будут находиться под наблюдением до 15 лет для оценки способности к репликации ретровируса или до смерти, в зависимости от того, что наступит раньше. Субъекты, которые исключены из исследования и не получают продукт клеточной терапии из-за неприемлемых нежелательных явлений, будут находиться под наблюдением до разрешения или стабилизации нежелательного явления.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

30

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Kelly Hoye
  • Номер телефона: 919-445-9676
  • Электронная почта: kelly_hoye@med.unc.edu

Учебное резервное копирование контактов

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Соединенные Штаты, 27599
        • Рекрутинг
        • Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
        • Главный следователь:
          • Natalie Grover, MD
        • Контакт:
        • Контакт:
          • Kelly Hoye
          • Номер телефона: 919-445-9676
          • Электронная почта: kelly_hoye@med.unc.edu

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения в исследование:

Если не указано иное, субъекты должны соответствовать всем следующим критериям для участия во всех этапах этого исследования:

  • Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации.
  • Взрослые ≥18 лет.
  • Гистологически подтвержденная В-клеточная НХЛ, включая следующие типы, определенные ВОЗ 2016 г.:

Агрессивные лимфомы:

  • DLBCL, не указанный иначе (NOS)
  • крупноклеточная В-клеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами; первичная кожная ДВККЛ, ножной тип; EBV-положительный DLBCL БДУ; ДВККЛ, связанный с хроническим воспалением; Крупноклеточная В-клеточная лимфома с перестройкой IRF4; внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома; ALK-положительная крупноклеточная В-клеточная лимфома
  • Первичная медиастинальная (тимусная) крупноклеточная В-клеточная лимфома
  • B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с реаранжировкой MYC и BCL2 и/или BCL6; В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, БДУ
  • В-клеточная лимфома, не поддающаяся классификации, с признаками, промежуточными между ДВККЛ и классической лимфомой Ходжкина.
  • Также будет включена трансформация индолентной лимфомы или ХЛЛ в ДВККЛ.
  • лимфома Беркитта
  • Первичная лимфома ЦНС

Индолентные лимфомы:

  • Фолликулярная лимфома
  • Лимфома маргинальной зоны селезенки
  • Экстранодальная лимфома маргинальной зоны из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой
  • Узловая лимфома маргинальной зоны
  • Макроглобулинемия Вальденстрема (лимфоплазмоцитарная лимфома)
  • Лимфома из клеток мантии
  • ХЛЛ/ХЛЛ по критериям Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL)

  • Субъекты с поражением ЦНС лимфомы имеют право.

    - Для агрессивных лимфом должно быть рецидивирующее или рефрактерное заболевание после получения по крайней мере 2 предшествующих линий системной терапии, включая, как минимум:

    • Моноклональное антитело к CD20
    • Схема химиотерапии, содержащая антрациклин (если подходит)
    • Аутологичная трансплантация стволовых клеток (если это возможно)
  • Субъекты с первичной лимфомой ЦНС должны были оказаться неэффективными по крайней мере на 1 предшествующей линии терапии, включавшей высокие дозы метотрексата.
  • В случае вялотекущей лимфомы субъекты должны пройти как минимум 2 предшествующие линии терапии лимфомы.

  • Субъекты со специфически рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой должны пройти как минимум 2 предшествующих режима терапии, которые могут включать, помимо прочего:

    • Комбинация моноклонального антитела к CD20 и алкилирующего агента, ИЛИ
    • Ингибитор тирозинкиназы Брутона, ИЛИ
  • Ингибитор BCL-2 в сочетании с моноклональным антителом против CD20. Субъекты с предшествующими или одновременными злокачественными новообразованиями того же или другого типа опухоли, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого препарата, имеют право на регистрацию по усмотрению клинического исследователя.
  • Субъекты с рецидивом после аллогенной трансплантации стволовых клеток будут иметь право на участие, если они соответствуют другим критериям включения и не имеют активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
  • Измеряемое или оцениваемое заболевание по критериям Лугано, критериям ответа для первичной лимфомы ЦНС, критериям WM или критериям IWCLL. Подходят субъекты с поражением только костного мозга.
  • Оценка Карновского > 60%
  • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования. WOCBP — это женщины, которые не подвергались хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года. Два метода контрацепции могут состоять из: двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод предотвращения беременности. Субъекты WOCBP также будут проинструктированы, чтобы их партнеры-мужчины использовали презерватив.

Критерии исключения из исследования:

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не смогут участвовать в этом исследовании (закупка, лимфодеплеция и инфузия клеток):

  • Субъект беременна или кормит грудью.
  • Опухоль в месте, где увеличение может вызвать обструкцию дыхательных путей.
  • Текущее использование системных кортикостероидов в дозах ≥10 мг преднизолона в день или его эквивалента; лица, получающие <10 мг в день, могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя.
  • Активная инфекция ВИЧ, HTLV, HBV, HCV (может быть на рассмотрении во время закупки клеток; только те образцы, которые подтверждают отсутствие активной инфекции, будут использоваться для получения трансдуцированных клеток), определяемая как недостаточно контролируемая при терапии. Субъекты должны иметь отрицательные антитела к ВИЧ, отрицательные антитела к HTLV1 и HTLV2, отрицательный поверхностный антиген гепатита В и отрицательные антитела к ВГС или вирусную нагрузку. Кроме того, субъекты с положительными антителами к гепатиту В будут проверены на вирусную нагрузку гепатита В, а субъекты с положительной вирусной нагрузкой на гепатит В также будут исключены.
  • Субъект должен либо иметь отрицательный результат на основные антитела к ВГВ (результаты могут быть получены на момент получения клеток), ИЛИ, если субъект является положительным на основные антитела к гепатиту В, он должен пройти проверку вирусной нагрузки гепатита В. Эти субъекты будут исключены, если их вирусная нагрузка будет положительной на исходном уровне. Субъекты, которые на исходном уровне имеют положительный результат на основные антитела и отрицательную вирусную нагрузку, будут считаться подходящими.
  • Непереносимость флударабина в анамнезе. Примечание: субъекты с непереносимостью бендамустина в анамнезе могут рассматриваться для включения в исследование по усмотрению клинического исследователя, если они являются кандидатами на лимфодеплецию циклофосфамидом и флударабином.

Критерии приемлемости, которые должны быть соблюдены до закупки:

  • Субъекты должны подписать согласие на получение клеток.
  • Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
  • Доказательства адекватной функции органов, как это определено:

В течение 7 дней до закупки необходимо:

  • Билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН). Субъекты с синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, несмотря на уровень общего билирубина >1,5 мг/дл, если уровень конъюгированного билирубина <1,5× ВГН)
  • АСТ ≤ 3 раза выше ВГН
  • Клиренс креатинина (CrCl) > 30 мл/мин по Кокрофту и Голту

  • Пульсоксиметрия >90% на комнатном воздухе

    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥35% по данным ЭХО без дополнительных признаков декомпенсации сердечной недостаточности.
    • У пациентов с заболеванием, оцененным с помощью визуализации, результаты визуализации в течение 90 дней до забора для оценки наличия активного заболевания. Если заболевание не поддается измерению с помощью визуализации, доказательства активного заболевания в течение 90 дней с момента получения с помощью биопсии костного мозга или SPEP/иммунофиксации.
    • Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до закупки или документальное подтверждение того, что субъект находится в постменопаузе. Постменопаузальный статус должен быть подтвержден отсутствием менструаций более 1 года или хирургической менопаузой с двусторонней овариэктомией.

Критерии приемлемости, которые должны быть выполнены до лимфодеплеции:

  • Письменное информированное согласие на участие в исследовании CAR Т-клеточной терапии должно быть получено до лимфодеплеции.
  • Результаты визуализации в течение 7 дней до лимфодеплеции. Визуализация должна проводиться не менее чем через 3 недели после самой последней терапии (используется в качестве исходного показателя для документирования прогрессирования до лимфодеплеции), чтобы задокументировать измеримое или оцениваемое заболевание. Визуализацию не нужно повторять, если она проводится в течение 7 дней до лимфодеплеции. Для WM нет необходимости повторять визуализацию до лимфодеплеции, если при скрининге нет признаков заболевания.
  • Доказательства адекватной функции органов, как это определено:

В течение 72 часов до лимфодеплеции требуется следующее:

  • Адекватная функция костного мозга (ANC ≥1,0 ​​x 10^9/л и тромбоциты ≥50 x 10^9/л), если это не связано с вовлечением лимфомы. Субъекты не могут получать переливание тромбоцитов в течение 7 дней после лимфодеплеции.
  • Билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН). Субъекты с синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, несмотря на уровень общего билирубина >1,5 мг/дл, если уровень конъюгированного билирубина <1,5× ВГН)
  • АСТ ≤ 3 раза выше ВГН
  • Клиренс креатинина (CrCl) > 30 мл/мин по Кокрофту и Голту
  • Пульсоксиметрия > 90% на комнатном воздухе
  • Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до лимфодеплеции или подтверждение того, что субъект находится в постменопаузе. Постменопаузальный статус должен быть подтвержден отсутствием менструаций более 1 года или хирургической менопаузой с двусторонней овариэктомией.
  • У пациентов с ХЛЛ/СЛЛ или лимфомой с поражением только костного мозга биопсия костного мозга в течение 28 дней до лимфодеплеции.
  • Субъекты, получавшие терапию мышиными антителами, должны иметь документы об отсутствии человеческих антимышиных антител (HAMA) до лимфодеплеции. Субъекты, ранее получавшие терапию мышиными антителами, должны иметь документы об отсутствии HAMA в течение 8 недель после лимфодеплеции или после последней терапии мышиными антителами (в зависимости от того, что наступит раньше). Для субъектов, которые получают мышиные моноклональные антитела или химерные мышино-человеческие моноклональные антитела между приобретением и лимфодеплецией, тестирование HAMA следует проводить в течение 4 недель до лимфодеплеции и после последней дозы моноклонального антитела.
  • Доступный продукт аутологичных трансдуцированных активированных Т-клеток соответствует сертификату анализа.
  • Не получал никаких исследуемых препаратов или противоопухолевых вакцин в течение предыдущих шести недель до лимфодеплеции.
  • Субъект не принимает запрещенные или противопоказанные лекарства до лимфодеплеции. Прием противопоказанных препаратов следует прекратить не менее чем за две недели до запланированной лимфодеплеции или не позднее, чем через 5 периодов полувыведения противопоказанного препарата, в зависимости от того, что короче.
  • Субъект не принимает сильные ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин), поскольку они могут повышать концентрацию бендамустина в плазме и снижать концентрацию его метаболитов в плазме. См. http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ для обновленного списка сильных ингибиторов CYP1A2. (Это относится к субъектам, получающим бендамустин для лечения лимфодеплеции (обязательно) в течение 72 часов после последней дозы бендамустина).
  • Субъект не получал химиотерапию в течение предыдущих 3 недель до лимфодеплеции.

Критерии приемлемости, которые должны быть соблюдены перед инфузией клеток после лимфодеплеции:

  • Нет признаков неконтролируемой инфекции или сепсиса.
  • Отрицательная беременность в сыворотке в течение 7 дней после инфузии клеток (нет необходимости повторять тест, если тест на беременность до лимфодеплеции находится в пределах окна).

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Одноплечевые Т-клетки iC9.CAR19

Безопасность клеток iC9-CAR19 будет исследована с использованием схемы 3+3. Уровень дозы (DL) Доза (количество трансдуцированных клеток/кг)

-1 1 х 10^5

  1. 1 х 10^6
  2. 2 x 10^6 DL1 зачислит 3 предмета. Если нет токсичности в течение 4 недель, то в DL 2 будут зачислены 3 субъекта. Если токсичность у 1/3 субъектов в DL 1, будут зачислены еще 3 субъекта. Если уровень DL 1 неприемлем, деэскалация до уровня DL -1 приведет к регистрации 3 субъектов. Если у 3 субъектов, принимавших более высокую дозу, не было DLT, то для получения дополнительной информации о токсичности будет зачислено больше пациентов с этой дозой.

Лимфоразрушающая химиотерапия бендамустином в/в 70 мг/м2 и флударабином внутривенно 30 мг/м2/день в течение 3 дней подряд будет проводиться в течение 2-14 дней до инфузии клеток.

AP1903 (0,4 мг/кг), димеризующий агент для включения и активации защитного переключателя каспазы 9, чтобы вызвать гибель Т-клеток iC9-CAR19 путем апоптоза, будет вводиться субъектам, у которых развивается тяжелый синдром высвобождения цитокинов (CRS) или иммунный эффекторный клеточно-ассоциированный синдром. синдром нейротоксичности (ICANS).
Биологический: iC9-CAR19 Т-клетки
Т-клетки iC9-CAR19 будут вводиться лицензированным поставщиком медицинских услуг путем внутривенной инъекции в течение 5-10 минут через периферическую или центральную вену.
Лекарство: Бендамустин
70 мг/м2 внутривенно вводят в виде ежедневной инфузии в течение 3 дней в соответствии с руководящими принципами учреждения за 2–14 дней до инфузии Т-клеток.
Другие имена:
  • Треанда
  • Бендека
Лекарство: Флударабин
30 мг/м2 в виде ежедневной инфузии в течение 3 дней в соответствии с руководящими принципами учреждения за 2–14 дней до инфузии Т-клеток
Другие имена:
  • Флудара
Лекарство: AP1903

0,4 мг/кг AP1903 в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов для субъектов, у которых развивается синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) 4 степени или СВК степени ≥3, который не отвечает на стандартные вмешательства, субъекты, у которых развивается степень ≥3, связанная с иммунными эффекторными клетками синдром нейротоксичности (ICANS), который не улучшается до степени ≤1 в течение 72 часов при стандартных вмешательствах, и субъекты с ICANS 4 степени любой продолжительности, у которых есть признаки отека мозга и/или генерализованного судорожного эпилептического статуса.

Субъекты в расширенной когорте, которые испытывают CRS ≥ 2 степени или ICANS, которые остаются ≥ степени 2, через двадцать четыре часа после начальной дозы стандартного лечения, могут быть частью дополнительного исследования римидуцида. Эти субъекты получат один из двух назначенных уровней дозы. Дозы DL1 и DL2 составляют 0,05 мг/кг и 0,01 мг/кг для субъектов, а DL1: 0,1 мг/кг и DL2: 0,01 мг/кг для субъектов с ICANS.

Другие имена:
  • Римидуцид
Лекарство: Циклофосфамид
500 мг/м2/день внутривенно в течение 3 дней подряд
Другие имена:
  • Цитоксан
  • Неосар
Экспериментальный: Расширение когорты клеток iC9-CAR19
После определения переносимой клеточной дозы (TCD) у взрослых до 18 дополнительных субъектов могут быть включены в группу расширения на TCD. TCD определяется как доза, при которой примерно 0,20 субъектов испытывают дозолимитирующую токсичность (0–1 из 6 субъектов).
Биологический: iC9-CAR19 Т-клетки
Т-клетки iC9-CAR19 будут вводиться лицензированным поставщиком медицинских услуг путем внутривенной инъекции в течение 5-10 минут через периферическую или центральную вену.
Лекарство: Бендамустин
70 мг/м2 внутривенно вводят в виде ежедневной инфузии в течение 3 дней в соответствии с руководящими принципами учреждения за 2–14 дней до инфузии Т-клеток.
Другие имена:
  • Треанда
  • Бендека
Лекарство: Флударабин
30 мг/м2 в виде ежедневной инфузии в течение 3 дней в соответствии с руководящими принципами учреждения за 2–14 дней до инфузии Т-клеток
Другие имена:
  • Флудара
Лекарство: AP1903

0,4 мг/кг AP1903 в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов для субъектов, у которых развивается синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) 4 степени или СВК степени ≥3, который не отвечает на стандартные вмешательства, субъекты, у которых развивается степень ≥3, связанная с иммунными эффекторными клетками синдром нейротоксичности (ICANS), который не улучшается до степени ≤1 в течение 72 часов при стандартных вмешательствах, и субъекты с ICANS 4 степени любой продолжительности, у которых есть признаки отека мозга и/или генерализованного судорожного эпилептического статуса.

Субъекты в расширенной когорте, которые испытывают CRS ≥ 2 степени или ICANS, которые остаются ≥ степени 2, через двадцать четыре часа после начальной дозы стандартного лечения, могут быть частью дополнительного исследования римидуцида. Эти субъекты получат один из двух назначенных уровней дозы. Дозы DL1 и DL2 составляют 0,05 мг/кг и 0,01 мг/кг для субъектов, а DL1: 0,1 мг/кг и DL2: 0,01 мг/кг для субъектов с ICANS.

Другие имена:
  • Римидуцид
Лекарство: Циклофосфамид
500 мг/м2/день внутривенно в течение 3 дней подряд
Другие имена:
  • Цитоксан
  • Неосар

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с нежелательными явлениями как показатель безопасности и переносимости Т-клеток iC9-CAR19
Временное ограничение: 4 недели
Токсичность будет классифицироваться и оцениваться в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (CTCAE, версия 5.0). 1 степень Легкая; бессимптомные или легкие симптомы; только клинические или диагностические наблюдения; вмешательство не показано. 2 степень Умеренная; показано минимальное местное или неинвазивное вмешательство; ограничение соответствующей возрасту инструментальной повседневной деятельности (ADL). Степень 3 Тяжелая или значимая с медицинской точки зрения, но не угрожающая жизни; показана госпитализация или продление госпитализации; отключение; ограничение самообслуживания ADL. 4 степень Опасные для жизни последствия; показано срочное вмешательство. 5 степень Смерть, связанная с НЯ. Симптомы ICANS будут оцениваться в соответствии с согласованной оценкой ASBMT ICANS для взрослых (шкала от 1-легкая до 4-критическая), а симптомы синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) будут оцениваться в соответствии с согласованной оценкой ASBMT CRS (шкала от 1-легкая до 5- смерть).
4 недели

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Определите рекомендуемую дозу фазы 2 (RP2D) Т-клеток iC9-CAR19 для пациентов с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной лимфомой или ХЛЛ/СЛЛ
Временное ограничение: 4 недели
Рекомендуемая доза клеток iC9-CAR19 для фазы 2 будет определяться на основе правил определения дозы 3+3 и переносимости клеток iC9-CAR19, оцениваемой по критериям NCI-CTCAE, критериям классификации CRS и критериям классификации ICANS.
4 недели
Выживание Т-клеток iC9-CAR19 in vivo
Временное ограничение: 15 лет
Стойкость iC9-CAR19 Т-клеток in vivo будет определяться количественной полимеразной цепной реакцией (ПЦР) и проточной цитометрией в образцах периферической крови.
15 лет
Частота общего ответа (ЧОО) (скорость полного ответа (ПО)) опосредуется аутологичными Т-клетками iC9-CAR19, вводимыми субъектам с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной лимфомой или ХЛЛ/СЛЛ
Временное ограничение: 15 лет

ИЛИ:

  • Пересмотренные критерии Лугано CR = нет новых поражений; нормальный костный мозг (BM); Целевые узлы/массы ≤ 1,5 см; отсутствие дополнительных лимфатических узлов; и/или ПЭТ-КТ 1-3 балла.
  • Для первичной лимфомы ЦНС CR = отсутствие усиления контраста при визуализации головного мозга; отсутствие дозы кортикостероидов; обычный осмотр глаз; отрицательная цитология спинномозговой жидкости (ЦСЖ).
  • Для макроглобулинемии Вальденстрема (WM) CR = нормальный иммуноглобулин M (IgM)); отсутствие моноклонального белка путем иммунофиксации; нет гистологических доказательств вовлечения BM; разрешение любой аденопатии/органомегалии; никаких признаков или симптомов WM.
  • Международный семинар по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) Пересмотренные критерии оценки хронического лимфоцитарного лейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы (ХЛЛ/МЛЛ) CR = целевые узлы/узловые массы ≤ 1,5 см; нормальное количество лимфоцитов; тромбоциты > 100E9/л; Гемоглобин > 11,0 г/дл; АНК > 1,5E9/л; отсутствие признаков типичных лимфоцитов ХЛЛ и узелковых лимфоидных агрегатов при биопсии костного мозга; нет конституциональных симптомов CLL/SLL; нет гепатоспленомегалии
15 лет
Общая выживаемость (ОВ) у субъектов с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной лимфомой или ХЛЛ/СЛЛ после инфузии Т-клеток iC9-CAR19
Временное ограничение: 15 лет
OS будет измеряться с даты введения Т-клеток iC9-CAR19 до даты смерти. Субъекты, которые не умерли к дате прекращения анализа данных, будут подвергнуты цензуре на дату их последнего контакта.
15 лет
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) у субъектов с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной лимфомой или ХЛЛ/СЛЛ после инфузии Т-клеток iC9-CAR19
Временное ограничение: 15 лет

PFS — это день инфузии до даты прогрессирования заболевания (PD) или смерти по любой причине.

  • Критерии Лугано PD = ПЭТ-КТ оценка 4 или 5 с увеличением интенсивности поглощения по сравнению с исходным уровнем и/или появлением новых очагов с высоким содержанием ФДГ, соответствующих лимфоме
  • Критерии ответа для первичной лимфомы ЦНС PD=25% увеличение поражения или нового очага заболевания при визуализации головного мозга; рецидивирующее/новое глазное заболевание; рецидивирующая/положительная цитология ЦСЖ
  • Критерии ответа для WM PD= ≥ 25% увеличение сывороточного IgM или прогрессирование клинически значимых результатов из-за болезни; или симптомы, связанные с WM
  • Пересмотренные критерии IWCLL для оценки ответа на CLL/SLL PD = новый увеличенный лимфатический узел > 1,5 см; новая гепато- и/или спленомегалия или инфильтрация органов; 50% увеличение по сравнению с базовым уровнем предыдущего сайта; 50% увеличение по сравнению с исходным уровнем количества циркулирующих лимфоцитов или клеток CLL при биопсии костного мозга; 50% снижение количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем до терапии; Или снижение гемоглобина > 2 г/дл по сравнению с исходным уровнем
15 лет
Продолжительность ответа (DOR) у субъектов с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной лимфомой или CLL/SLL, у которых наблюдается объективный ответ после инфузии Т-клеток iC9-CAR19
Временное ограничение: 15 лет
DOR определяется для субъектов, которые испытывают объективный ответ, как дата первого объективного ответа до даты прогрессирования заболевания (в соответствии с критериями Лугано, критериями ответа для первичной лимфомы ЦНС, критериями ответа для WM или пересмотренными критериями IWCLL для оценки ответа при хроническом лимфоцитарном лейкозе). /Small Lymphocytic Lymphoma) или смерть по любой причине. Субъекты, которые не соответствуют критериям прогрессирования или смерти к дате прекращения анализа, будут подвергнуты цензуре на дату последней поддающейся оценке даты оценки заболевания.
15 лет
Изменение симптомов, о которых сообщают пациенты
Временное ограничение: 1 год
Симптомы, о которых сообщают пациенты, будут измеряться с использованием выбранных симптомов из общих критериев терминологии для нежелательных явлений, сообщаемых пациентами NCI (PRO-CTCAE). PRO-CTCAE — это система измерения исходов, сообщаемая пациентами, разработанная для характеристики частоты, тяжести и интерференции симптоматической токсичности лечения. Каждый из терминов симптомов, включенных в PRO-CTCAE, оценивается относительно одного или нескольких различных атрибутов, включая наличие/отсутствие, частоту, тяжесть и/или вмешательство в обычную или повседневную деятельность. Ответы даны по 5-балльной шкале Лайкерта: Частота: Как ЧАСТО у вас было? (Никогда/Редко/Иногда/Часто/Почти постоянно); Уровень серьезности: Какой была СЕРЬЕЗНОСТЬ вашего САМОГО САМОГО СИЛЬНОГО? (Нет / Легкое / Умеренное / Серьезное / Очень серьезное); Элемент вмешательства: Насколько сильно МЕШАЛО в вашей обычной или повседневной деятельности? (Совсем нет / Немного / Немного / Совсем немного / Очень сильно)
1 год
Изменение физической функции
Временное ограничение: 1 год
Информационная система измерения результатов, сообщаемых пациентами (PROMIS), краткая форма 20a v1.0. оценивает способность выполнять действия, требующие физических действий, от ухода за собой (повседневная деятельность) до более сложных действий, требующих сочетания навыков, часто в социальном контексте. «Физическая функция» включает термин «инвалидность» и включает в себя полный спектр физического функционирования от серьезного нарушения до исключительных физических способностей. Каждый вопрос имеет пять вариантов ответа со значением от одного до пяти, что дает общий балл (T-балл) от 0 до 100. Более высокий Т-показатель PROMIS отражает большую часть измеряемой концепции. Для положительно сформулированных понятий, таких как физическая функция, Т-показатель 60 на одно стандартное отклонение лучше среднего. Для сравнения, Т-показатель физической функции, равный 40, на одно стандартное отклонение хуже среднего.
1 год
Изменение качества жизни, связанного со здоровьем
Временное ограничение: 1 год
Информационная система измерения результатов, сообщаемых пациентами (PROMIS) Global Health измеряет физическое, психическое и социальное здоровье человека. Меры являются общими, а не специфическими для конкретного заболевания, и часто используют контекст пункта «В целом», поскольку он предназначен для глобального отражения оценки людьми своего здоровья. Каждый вопрос имеет пять вариантов ответа со значением от одного до пяти, которые суммируются в значения T-балла для физического и психического здоровья. Более высокий Т-показатель PROMIS отражает большую часть измеряемой концепции. Таким образом, человек с Т-баллом 60 по шкалам глобального физического здоровья или глобального психического здоровья на одно стандартное отклонение лучше (более здоровый), чем население в целом.
1 год

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Соавторы

The V Foundation
Bellicum Pharmaceuticals

Следователи

  • Главный следователь: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

12 марта 2019 г.

Первичное завершение (Оцененный)

22 марта 2027 г.

Завершение исследования (Оцененный)

22 марта 2043 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

3 октября 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

3 октября 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

5 октября 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

26 апреля 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

25 апреля 2024 г.

Последняя проверка

1 апреля 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • LCCC 1813-ATL

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Заболевания иммунной системы

Клинические исследования iC9-CAR19 Т-клетки

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Armenia

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться