Анти-CD19 CAR-T клетки с индуцируемым защитным переключателем каспазы 9 для B-клеточной лимфомы
Исследование фазы I аутологичных активированных Т-клеток, нацеленных на антиген CD19 и содержащих индуцируемый защитный переключатель каспазы 9, у субъектов с рецидивирующей/рефрактерной В-клеточной лимфомой
Это исследование сочетает в себе 2 разных способа борьбы с болезнью: антитела и Т-клетки. И антитела, и Т-клетки использовались для лечения пациентов с раком, и оба показали многообещающие результаты, но ни того, ни другого в отдельности было недостаточно для лечения большинства пациентов. В этом исследовании сочетаются как Т-клетки, так и антитела, чтобы создать более эффективное лечение. Исследуемое лечение называется аутологичными клетками рецептора химерного антигена Т-лимфоцитов, нацеленными на введение антигена CD19 (ATLCAR.CD19).
Предыдущие исследования показали, что новый ген может быть введен в Т-клетки и повысит их способность распознавать и убивать раковые клетки. Новый ген, который вводят в Т-клетки в этом исследовании, образует часть антитела, называемого анти-CD19. Это антитело прилипает к лейкозным клеткам, потому что у них есть вещество снаружи клеток, называемое CD19. Для этого исследования антитело к CD19 было изменено таким образом, что вместо того, чтобы свободно плавать в крови, часть его теперь присоединена к Т-клеткам. Когда антитело присоединяется к Т-клетке таким образом, оно называется химерным рецептором. Эти Т-клетки, активируемые химерным (комбинированным) рецептором CD19, по-видимому, убивают часть опухоли, но они не сохраняются в организме очень долго, поэтому их шансы на борьбу с раком неизвестны.
Предварительные результаты показали, что субъекты, получавшие это лечение, испытывали нежелательные побочные эффекты, включая синдром высвобождения цитокинов и нейротоксичность. В этом исследовании, чтобы помочь уменьшить синдром высвобождения цитокинов и / или симптомы нейротоксичности, клетки ATLCAR.CD19 имеют предохранительный переключатель, который, когда он активен, может привести клетки в состояние покоя. Эти модифицированные клетки ATLCAR.CD19 с защитным выключателем обозначаются как клетки iC9-CAR19. Если субъект испытывает синдром высвобождения цитокинов от умеренной до тяжелой степени и/или нейротоксичность в результате введения клеток iC9-CAR19, субъекту можно дать дозу второго исследуемого препарата, AP1903, если стандартные вмешательства не облегчают симптомы высвобождения цитокинов. синдром и/или нейротоксичность. AP1903 активирует защитный переключатель iC9-CAR19, уменьшая количество клеток iC9-CAR19 в крови. Конечная цель состоит в том, чтобы определить, какую дозу AP1903 можно вводить, чтобы снизить тяжесть синдрома высвобождения цитокинов и/или нейротоксичность, но при этом позволить оставшимся клеткам iC9-CAR19 эффективно бороться с лимфомой.
Основная цель этого исследования — определить, является ли прием клеток iC9-CAR19 безопасным и переносимым у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной В-клеточной лимфомой, первичной лимфомой центральной нервной системы и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ)/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ).
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Это исследование представляет собой испытание фазы I по поиску дозы, чтобы определить, можно ли безопасно вводить клетки химерного антигенного рецептора Т (CAR-T), нацеленные на антиген CD19 и содержащие индуцируемый переключатель безопасности каспазы 9, взрослым субъектам с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной лимфомой, первичная лимфома центральной нервной системы и хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ). Безопасность клеток iC9-CAR19 будет исследована с использованием схемы 3+3. Начальная доза 1 x 106 трансдуцированных клеток/кг (уровень дозы 1) будет включать не менее 3 субъектов в начальную когорту. Если в течение 4 недель после инфузии клеток у этих 3 субъектов не будет токсичности, ограничивающей дозу (DLT), то следующая группа будет оценивать 2 x 106 трансдуцированных клеток/кг. Если токсичность обнаружена у 1/3 субъектов в начальной когорте, когорта будет расширена до 6 субъектов. Во время исследования дозы Т-клеток iC9-CAR19 римидуцид (0,4 мг/кг), димеризующий агент, предназначенный для включения и активации защитного переключателя каспазы 9, чтобы вызвать гибель Т-клеток iC9-CAR19 путем апоптоза, будет даваться субъектам, у которых развивается степень 4 синдром высвобождения цитокинов (CRS) или CRS степени ≥3, который не реагирует на стандартные вмешательства, и у субъектов, у которых развивается синдром нейротоксичности, ассоциированной с эффекторными клетками ≥3 степени (ICANS), который не улучшается до степени ≤1 в течение 72 часов со стандартными вмешательствами, и субъекты с ICANS 4 степени любой продолжительности, у которых есть признаки отека головного мозга и/или генерализованного судорожного эпилептического статуса. После определения переносимой клеточной дозы (TCD) Т-клеток iC9-CAR19 до 18 дополнительных взрослых субъектов могут быть включены в группу расширения на TCD. Римидуцид будет назначаться субъектам в расширенной когорте, у которых развивается синдром нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS) ≥3 степени, который не улучшается до степени ≤1 в течение 72 часов при стандартных вмешательствах, и субъектам с ICANS 4 степени любого продолжительности, имеющие признаки отека мозга и/или генерализованного судорожного эпилептического статуса. Субъекты в расширенной когорте, которые испытывают CRS ≥2 степени или ICANS, которые остаются ≥2 степени через двадцать четыре часа после первоначального стандартного лечения (тоцилизумаб для CRS или стероиды для ICANS), могут быть частью подисследования римидуцида. Эти субъекты будут получать один из двух назначенных уровней дозы римидуцида с их вторым стандартным лечением. У этих субъектов будет измеряться процентное снижение CAR Т-клеток. Если CRS или ICANS субъекта не реагирует на стандартное лечение и назначенный уровень дозы римидуцида, субъектам с CRS ≥3 степени или ICANS будет введена полная доза (0,4 мг/кг) римидуцида. Если CRS или ICANS субъекта находится на уровне 2 через 48 часов после первой дозы римидуцида, он получит еще одну дозу римидуцида в назначенном уровне дозы.
Получение клеток Периферическая кровь объемом до 300 мл (до 3 коллекций) будет получена от субъектов для получения клеток. У пациентов с неадекватным количеством лимфоцитов в периферической крови может быть выполнен лейкаферез для выделения достаточного количества Т-клеток. Параметры для афереза будут до 2 объемов крови.
Лимфоистощающий режим Субъекты будут получать циторедуктивную схему «предварительного кондиционирования»: бендамустин в дозе 70 мг/м2/сут, вводимую внутривенно, а затем внутривенно вводят дозу флударабина 30 мг/м2/сут, вводимую в течение 3 дней подряд. Эти агенты будут вводиться в соответствии с руководящими принципами учреждения. Профилактика (например, гидратация, противорвотные средства и т. д.), необходимая перед химиотерапией флударабином и бендамустином, будет проводиться в соответствии с руководящими принципами учреждения. По усмотрению клинического исследователя, у субъектов с известной непереносимостью бендамустина в анамнезе может быть рассмотрен вопрос о лимфодеплеции циклофосфамидом в дозе 500 мг/м2/сут, вводимым внутривенно, с последующим внутривенным введением дозы флударабина 30 мг/м2/сут, вводимой в течение 3 последовательных дней. Эти агенты будут вводиться в соответствии с руководящими принципами учреждения.
Введение Т-клеток iC9-CAR19 После лимфодеплеции субъекты, отвечающие критериям приемлемости для клеточной терапии, получат Т-клетки iC9-CAR19 в течение 2–14 дней после завершения схемы химиотерапии с лимфодеплецией. iC9-CAR19 после лимфодеплеции будет вводиться в дозах, указанных в протоколе. Недавно опубликованное исследование рефрактерной ДВККЛ показало, что доза 2 x 10 6 CAR19+ Т-клеток/кг безопасна и связана со значительным размножением in vivo, и мы ожидаем аналогичных результатов с iC9-CAR19+ Т-клетками.
Продолжительность терапии Терапия в этом исследовании включает 1 инфузию клеток iC9-CAR19.
Продолжительность наблюдения Субъекты, получающие инфузию клеток, будут находиться под наблюдением до 15 лет для оценки способности к репликации ретровируса или до смерти, в зависимости от того, что наступит раньше. Субъекты, которые исключены из исследования и не получают продукт клеточной терапии из-за неприемлемых нежелательных явлений, будут находиться под наблюдением до разрешения или стабилизации нежелательного явления.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Соединенные Штаты, 27599
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения в исследование:
Если не указано иное, субъекты должны соответствовать всем следующим критериям для участия во всех этапах этого исследования:
- Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации.
- Взрослые ≥18 лет.
- Гистологически подтвержденная В-клеточная НХЛ, включая следующие типы, определенные ВОЗ 2016 г.:
Агрессивные лимфомы:
- DLBCL, не указанный иначе (NOS)
- крупноклеточная В-клеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами; первичная кожная ДВККЛ, ножной тип; EBV-положительный DLBCL БДУ; ДВККЛ, связанный с хроническим воспалением; Крупноклеточная В-клеточная лимфома с перестройкой IRF4; внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома; ALK-положительная крупноклеточная В-клеточная лимфома
- Первичная медиастинальная (тимусная) крупноклеточная В-клеточная лимфома
- B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с реаранжировкой MYC и BCL2 и/или BCL6; В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, БДУ
- В-клеточная лимфома, не поддающаяся классификации, с признаками, промежуточными между ДВККЛ и классической лимфомой Ходжкина.
- Также будет включена трансформация индолентной лимфомы или ХЛЛ в ДВККЛ.
- лимфома Беркитта
- Первичная лимфома ЦНС
Индолентные лимфомы:
- Фолликулярная лимфома
- Лимфома маргинальной зоны селезенки
- Экстранодальная лимфома маргинальной зоны из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой
- Узловая лимфома маргинальной зоны
- Макроглобулинемия Вальденстрема (лимфоплазмоцитарная лимфома)
- Лимфома из клеток мантии
- ХЛЛ/ХЛЛ по критериям Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL)
Субъекты с поражением ЦНС лимфомы имеют право.
- Для агрессивных лимфом должно быть рецидивирующее или рефрактерное заболевание после получения по крайней мере 2 предшествующих линий системной терапии, включая, как минимум:
- Моноклональное антитело к CD20
- Схема химиотерапии, содержащая антрациклин (если подходит)
- Аутологичная трансплантация стволовых клеток (если это возможно)
- Субъекты с первичной лимфомой ЦНС должны были оказаться неэффективными по крайней мере на 1 предшествующей линии терапии, включавшей высокие дозы метотрексата.
- В случае вялотекущей лимфомы субъекты должны пройти как минимум 2 предшествующие линии терапии лимфомы.
Субъекты со специфически рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой должны пройти как минимум 2 предшествующих режима терапии, которые могут включать, помимо прочего:
- Комбинация моноклонального антитела к CD20 и алкилирующего агента, ИЛИ
- Ингибитор тирозинкиназы Брутона, ИЛИ
- Ингибитор BCL-2 в сочетании с моноклональным антителом против CD20. Субъекты с предшествующими или одновременными злокачественными новообразованиями того же или другого типа опухоли, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого препарата, имеют право на регистрацию по усмотрению клинического исследователя.
- Субъекты с рецидивом после аллогенной трансплантации стволовых клеток будут иметь право на участие, если они соответствуют другим критериям включения и не имеют активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
- Измеряемое или оцениваемое заболевание по критериям Лугано, критериям ответа для первичной лимфомы ЦНС, критериям WM или критериям IWCLL. Подходят субъекты с поражением только костного мозга.
- Оценка Карновского > 60%
- Женщины детородного возраста (WOCBP) должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования. WOCBP — это женщины, которые не подвергались хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года. Два метода контрацепции могут состоять из: двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод предотвращения беременности. Субъекты WOCBP также будут проинструктированы, чтобы их партнеры-мужчины использовали презерватив.
Критерии исключения из исследования:
Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не смогут участвовать в этом исследовании (закупка, лимфодеплеция и инфузия клеток):
- Субъект беременна или кормит грудью.
- Опухоль в месте, где увеличение может вызвать обструкцию дыхательных путей.
- Текущее использование системных кортикостероидов в дозах ≥10 мг преднизолона в день или его эквивалента; лица, получающие <10 мг в день, могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя.
- Активная инфекция ВИЧ, HTLV, HBV, HCV (может быть на рассмотрении во время закупки клеток; только те образцы, которые подтверждают отсутствие активной инфекции, будут использоваться для получения трансдуцированных клеток), определяемая как недостаточно контролируемая при терапии. Субъекты должны иметь отрицательные антитела к ВИЧ, отрицательные антитела к HTLV1 и HTLV2, отрицательный поверхностный антиген гепатита В и отрицательные антитела к ВГС или вирусную нагрузку. Кроме того, субъекты с положительными антителами к гепатиту В будут проверены на вирусную нагрузку гепатита В, а субъекты с положительной вирусной нагрузкой на гепатит В также будут исключены.
- Субъект должен либо иметь отрицательный результат на основные антитела к ВГВ (результаты могут быть получены на момент получения клеток), ИЛИ, если субъект является положительным на основные антитела к гепатиту В, он должен пройти проверку вирусной нагрузки гепатита В. Эти субъекты будут исключены, если их вирусная нагрузка будет положительной на исходном уровне. Субъекты, которые на исходном уровне имеют положительный результат на основные антитела и отрицательную вирусную нагрузку, будут считаться подходящими.
- Непереносимость флударабина в анамнезе. Примечание: субъекты с непереносимостью бендамустина в анамнезе могут рассматриваться для включения в исследование по усмотрению клинического исследователя, если они являются кандидатами на лимфодеплецию циклофосфамидом и флударабином.
Критерии приемлемости, которые должны быть соблюдены до закупки:
- Субъекты должны подписать согласие на получение клеток.
- Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
- Доказательства адекватной функции органов, как это определено:
В течение 7 дней до закупки необходимо:
- Билирубин ≤1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН). Субъекты с синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, несмотря на уровень общего билирубина >1,5 мг/дл, если уровень конъюгированного билирубина <1,5× ВГН)
- АСТ ≤ 3 раза выше ВГН
- Клиренс креатинина (CrCl) > 30 мл/мин по Кокрофту и Голту
Пульсоксиметрия >90% на комнатном воздухе
- Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥35% по данным ЭХО без дополнительных признаков декомпенсации сердечной недостаточности.
- У пациентов с заболеванием, оцененным с помощью визуализации, результаты визуализации в течение 90 дней до забора для оценки наличия активного заболевания. Если заболевание не поддается измерению с помощью визуализации, доказательства активного заболевания в течение 90 дней с момента получения с помощью биопсии костного мозга или SPEP/иммунофиксации.
- Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до закупки или документальное подтверждение того, что субъект находится в постменопаузе. Постменопаузальный статус должен быть подтвержден отсутствием менструаций более 1 года или хирургической менопаузой с двусторонней овариэктомией.
Критерии приемлемости, которые должны быть выполнены до лимфодеплеции:
- Письменное информированное согласие на участие в исследовании CAR Т-клеточной терапии должно быть получено до лимфодеплеции.
- Результаты визуализации в течение 7 дней до лимфодеплеции. Визуализация должна проводиться не менее чем через 3 недели после самой последней терапии (используется в качестве исходного показателя для документирования прогрессирования до лимфодеплеции), чтобы задокументировать измеримое или оцениваемое заболевание. Визуализацию не нужно повторять, если она проводится в течение 7 дней до лимфодеплеции. Для WM нет необходимости повторять визуализацию до лимфодеплеции, если при скрининге нет признаков заболевания.
- Доказательства адекватной функции органов, как это определено:
В течение 72 часов до лимфодеплеции требуется следующее:
- Адекватная функция костного мозга (ANC ≥1,0 x 10^9/л и тромбоциты ≥50 x 10^9/л), если это не связано с вовлечением лимфомы. Субъекты не могут получать переливание тромбоцитов в течение 7 дней после лимфодеплеции.
- Билирубин ≤1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН). Субъекты с синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, несмотря на уровень общего билирубина >1,5 мг/дл, если уровень конъюгированного билирубина <1,5× ВГН)
- АСТ ≤ 3 раза выше ВГН
- Клиренс креатинина (CrCl) > 30 мл/мин по Кокрофту и Голту
- Пульсоксиметрия > 90% на комнатном воздухе
- Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до лимфодеплеции или подтверждение того, что субъект находится в постменопаузе. Постменопаузальный статус должен быть подтвержден отсутствием менструаций более 1 года или хирургической менопаузой с двусторонней овариэктомией.
- У пациентов с ХЛЛ/СЛЛ или лимфомой с поражением только костного мозга биопсия костного мозга в течение 28 дней до лимфодеплеции.
- Субъекты, получавшие терапию мышиными антителами, должны иметь документы об отсутствии человеческих антимышиных антител (HAMA) до лимфодеплеции. Субъекты, ранее получавшие терапию мышиными антителами, должны иметь документы об отсутствии HAMA в течение 8 недель после лимфодеплеции или после последней терапии мышиными антителами (в зависимости от того, что наступит раньше). Для субъектов, которые получают мышиные моноклональные антитела или химерные мышино-человеческие моноклональные антитела между приобретением и лимфодеплецией, тестирование HAMA следует проводить в течение 4 недель до лимфодеплеции и после последней дозы моноклонального антитела.
- Доступный продукт аутологичных трансдуцированных активированных Т-клеток соответствует сертификату анализа.
- Не получал никаких исследуемых препаратов или противоопухолевых вакцин в течение предыдущих шести недель до лимфодеплеции.
- Субъект не принимает запрещенные или противопоказанные лекарства до лимфодеплеции. Прием противопоказанных препаратов следует прекратить не менее чем за две недели до запланированной лимфодеплеции или не позднее, чем через 5 периодов полувыведения противопоказанного препарата, в зависимости от того, что короче.
- Субъект не принимает сильные ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин), поскольку они могут повышать концентрацию бендамустина в плазме и снижать концентрацию его метаболитов в плазме. См. http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ для обновленного списка сильных ингибиторов CYP1A2. (Это относится к субъектам, получающим бендамустин для лечения лимфодеплеции (обязательно) в течение 72 часов после последней дозы бендамустина).
- Субъект не получал химиотерапию в течение предыдущих 3 недель до лимфодеплеции.
Критерии приемлемости, которые должны быть соблюдены перед инфузией клеток после лимфодеплеции:
- Нет признаков неконтролируемой инфекции или сепсиса.
- Отрицательная беременность в сыворотке в течение 7 дней после инфузии клеток (нет необходимости повторять тест, если тест на беременность до лимфодеплеции находится в пределах окна).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Одноплечевые Т-клетки iC9.CAR19
Безопасность клеток iC9-CAR19 будет исследована с использованием схемы 3+3. Уровень дозы (DL) Доза (количество трансдуцированных клеток/кг) -1 1 х 10^5
Лимфоразрушающая химиотерапия бендамустином в/в 70 мг/м2 и флударабином внутривенно 30 мг/м2/день в течение 3 дней подряд будет проводиться в течение 2-14 дней до инфузии клеток. AP1903 (0,4 мг/кг), димеризующий агент для включения и активации защитного переключателя каспазы 9, чтобы вызвать гибель Т-клеток iC9-CAR19 путем апоптоза, будет вводиться субъектам, у которых развивается тяжелый синдром высвобождения цитокинов (CRS) или иммунный эффекторный клеточно-ассоциированный синдром. синдром нейротоксичности (ICANS). |
Т-клетки iC9-CAR19 будут вводиться лицензированным поставщиком медицинских услуг путем внутривенной инъекции в течение 5-10 минут через периферическую или центральную вену.
70 мг/м2 внутривенно вводят в виде ежедневной инфузии в течение 3 дней в соответствии с руководящими принципами учреждения за 2–14 дней до инфузии Т-клеток.
Другие имена:
30 мг/м2 в виде ежедневной инфузии в течение 3 дней в соответствии с руководящими принципами учреждения за 2–14 дней до инфузии Т-клеток
Другие имена:
0,4 мг/кг AP1903 в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов для субъектов, у которых развивается синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) 4 степени или СВК степени ≥3, который не отвечает на стандартные вмешательства, субъекты, у которых развивается степень ≥3, связанная с иммунными эффекторными клетками синдром нейротоксичности (ICANS), который не улучшается до степени ≤1 в течение 72 часов при стандартных вмешательствах, и субъекты с ICANS 4 степени любой продолжительности, у которых есть признаки отека мозга и/или генерализованного судорожного эпилептического статуса. Субъекты в расширенной когорте, которые испытывают CRS ≥ 2 степени или ICANS, которые остаются ≥ степени 2, через двадцать четыре часа после начальной дозы стандартного лечения, могут быть частью дополнительного исследования римидуцида. Эти субъекты получат один из двух назначенных уровней дозы. Дозы DL1 и DL2 составляют 0,05 мг/кг и 0,01 мг/кг для субъектов, а DL1: 0,1 мг/кг и DL2: 0,01 мг/кг для субъектов с ICANS.
Другие имена:
500 мг/м2/день внутривенно в течение 3 дней подряд
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Расширение когорты клеток iC9-CAR19
После определения переносимой клеточной дозы (TCD) у взрослых до 18 дополнительных субъектов могут быть включены в группу расширения на TCD.
TCD определяется как доза, при которой примерно 0,20 субъектов испытывают дозолимитирующую токсичность (0–1 из 6 субъектов).
|
Т-клетки iC9-CAR19 будут вводиться лицензированным поставщиком медицинских услуг путем внутривенной инъекции в течение 5-10 минут через периферическую или центральную вену.
70 мг/м2 внутривенно вводят в виде ежедневной инфузии в течение 3 дней в соответствии с руководящими принципами учреждения за 2–14 дней до инфузии Т-клеток.
Другие имена:
30 мг/м2 в виде ежедневной инфузии в течение 3 дней в соответствии с руководящими принципами учреждения за 2–14 дней до инфузии Т-клеток
Другие имена:
0,4 мг/кг AP1903 в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов для субъектов, у которых развивается синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) 4 степени или СВК степени ≥3, который не отвечает на стандартные вмешательства, субъекты, у которых развивается степень ≥3, связанная с иммунными эффекторными клетками синдром нейротоксичности (ICANS), который не улучшается до степени ≤1 в течение 72 часов при стандартных вмешательствах, и субъекты с ICANS 4 степени любой продолжительности, у которых есть признаки отека мозга и/или генерализованного судорожного эпилептического статуса. Субъекты в расширенной когорте, которые испытывают CRS ≥ 2 степени или ICANS, которые остаются ≥ степени 2, через двадцать четыре часа после начальной дозы стандартного лечения, могут быть частью дополнительного исследования римидуцида. Эти субъекты получат один из двух назначенных уровней дозы. Дозы DL1 и DL2 составляют 0,05 мг/кг и 0,01 мг/кг для субъектов, а DL1: 0,1 мг/кг и DL2: 0,01 мг/кг для субъектов с ICANS.
Другие имена:
500 мг/м2/день внутривенно в течение 3 дней подряд
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per National Cancer Institute's Common Terminology Criteria
Временное ограничение: Up to 4 weeks
|
Number of participants with treatment-attributed Grade ≥3 adverse events.Toxicity will be classified and graded according to the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, v5.0).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
Grade 1 Mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; intervention not indicated.
Grade 2 Moderate; minimal, local or noninvasive intervention indicated; limiting age-appropriate instrumental Activities of Daily Living (ADL).
Grade 3 Severe or medically significant but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; limiting self care ADL.
Grade 4 Life-threatening consequences; urgent intervention indicated.
Grade 5 Death related to AE.
|
Up to 4 weeks
|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Cytokine Release Syndrome (CRS)
Временное ограничение: Up to 4 weeks
|
Toxicity will be classified and graded as cytokine release syndrome (CRS) according to the American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) consensus grading system.
Grade 1 (mild): fever ≥38°C with no hypotension or hypoxia; Grade 2 (moderate): fever ≥38°C with hypotension not requiring vasopressors and/or hypoxia requiring low-flow oxygen (≤6 L/min nasal cannula or blow-by); Grade 3 (severe): fever ≥38°C with hypotension requiring a single vasopressor (± vasopressin) and/or hypoxia requiring high-flow oxygen (>6 L/min), facemask, nonrebreather, or Venturi mask; Grade 4 (life-threatening): fever ≥38°C with hypotension requiring multiple vasopressors (excluding vasopressin) and/or hypoxia requiring positive pressure ventilation; Grade 5: death.
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
|
Up to 4 weeks
|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS)
Временное ограничение: Up to 4 weeks
|
Toxicity will be classified and graded according to Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) symptoms will be graded according to the criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to 4 (critical).
Cytokine release syndrome (CRS) will be graded according to criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to grade 5 (death).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
|
Up to 4 weeks
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Identify a Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of iC9-CAR19 T Cells in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Временное ограничение: 4 weeks
|
The recommended phase 2 dose of iC9-CAR19 cells will be determined based on 3+3 dose finding rules and the tolerability of iC9-CAR19 cells assessed by NCI-CTCAE criteria, CRS grading criteria, and ICANS grading criteria.
|
4 weeks
|
|
Survival of iC9-CAR19 T Cells in Vivo
Временное ограничение: 15 years
|
Persistence of iC9-CAR19 T cells in vivo will be determined by quantitative polymerase chain reaction (PCR) and flow cytometry in samples of peripheral blood.
|
15 years
|
|
Overall Response Rate (ORR) (Rate of Complete Response (CR)) Mediated by Autologous iC9-CAR19 T Cells Administered to Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Временное ограничение: 15 years
|
ORR:
|
15 years
|
|
Overall Survival (OS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Временное ограничение: 15 years
|
OS will be measured from the date of administration of iC9-CAR19 T cells to the date of death.
Subjects who have not died by the analysis data cut-off date will be censored at their last date of contact.
|
15 years
|
|
Progression Free Survival (PFS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Временное ограничение: 15 years
|
PFS is day of infusion to date of disease progression (PD) or death due to any cause.
|
15 years
|
|
Duration of Response (DOR) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Who Experience an Objective Response Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Временное ограничение: 15 years
|
DOR is defined for subjects who experience an objective response as the date of first objective response to the date of disease progression (per the Lugano criteria, Response Criteria for Primary CNS Lymphoma Response Criteria for WM or IWCLL Revised Criteria for Response Assessment of Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) or death as a result of any cause.
Subjects who do not meet criteria for progression or death by the analysis cut-off date will be censored at their last evaluable disease assessment date.
|
15 years
|
|
Change in Patient-reported Symptoms
Временное ограничение: 1 year
|
Patient reported symptoms will be measured using selected symptoms from the NCI Patient Reported Outcomes-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE).
The PRO-CTCAE is a patient-reported outcome measurement system developed to characterize the frequency, severity and interference of symptomatic treatment toxicities.
Each of the symptom terms included in the PRO-CTCAE is assessed relative to one or more distinct attributes, including presence/absence, frequency, severity, and/or interference with usual or daily activities.
Responses are provided on a 5-point Likert scale: Frequency item: How OFTEN did you have?
(Never / Rarely / Occasionally / Frequently / Almost constantly); Severity item: What was the SEVERITY of your at its WORST?
(None / Mild / Moderate / Severe / Very severe);Interference item: How much did INTERFERE with your usual or daily activities?
(Not at all / A little bit / Somewhat / Quite a bit / Very much)
|
1 year
|
|
Change in Physical Function
Временное ограничение: 1 year
|
The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Physical Function Short Form 20a v1.0.
assesses one's ability to carry out activities that require physical actions, ranging from self-care (activities of daily living) to more complex activities that require a combination of skills, often within a social context.
"Physical Function" is inclusive of the term "disability" and includes the full spectrum of physical functioning from severe impairment to exceptional physical abilities.
Each question has five response options ranging in value from one to five, resulting in a total score (T-score) from 0 to 100.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
For positively-worded concepts like Physical Function, a T-score of 60 is one SD better than average.
By comparison, a Physical Function T-score of 40 is one SD worse than average.
|
1 year
|
|
Change in Health Related Quality of Life
Временное ограничение: 1 year
|
The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Global Health measures assess an individual's physical, mental, and social health.
The measures are generic, rather than disease-specific, and often use an "In General" item context as it is intended to globally reflect individuals' assessment of their health.
Each question has five response options ranging in value from one to five, which are summed into T-score values for physical and mental health.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
Thus, a person who has T- scores of 60 for the Global Physical Health or Global Mental Health scales is one standard deviation better (more healthy) than the general population.
|
1 year
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания нервной системы
- Патологические процессы
- Новообразования
- Новообразования по гистологическому типу
- Синдром системного воспалительного ответа
- Воспаление
- Химически индуцированные расстройства
- Лимфопролиферативные заболевания
- Лимфома, неходжкинская
- Отравление
- Шок
- Патологические состояния, признаки и симптомы
- Гемики и лимфатические заболевания
- Синдром выброса цитокинов
- Лимфома
- Лимфома, В-клеточная
- Синдромы нейротоксичности
- Заболевания иммунной системы
- Лимфатические заболевания
- Иммунопролиферативные заболевания
- Органические химические вещества
- Гетероциклические соединения
- Бензимидазолы
- Гетероциклические соединения, 2-кольцо
- Гетероциклические соединения, слитое кольцо
- Углеводороды
- Кислоты, ациклические
- Карбоновые кислоты
- Фосфорамид горчицы
- Азотные соединения горчицы
- Горчичные соединения
- Углеводороды, галогенированные
- Фосфорамиды
- Соединения органофосфора
- Бутират
- Бендамустин гидрохлорид
- Циклофосфамид
- флударабин
- Флударабин фосфат
- AP 1903 Реагент
Другие идентификационные номера исследования
- LCCC 1813-ATL
- K12CA120780 (Грант/контракт NIH США)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .