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Cellule CAR-T anti-CD19 con interruttore di sicurezza caspasi 9 inducibile per linfoma a cellule B

29 luglio 2026 aggiornato da: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Uno studio di fase I sulle cellule T attivate autologhe mirate all'antigene CD19 e contenenti l'interruttore di sicurezza inducibile della caspasi 9 in soggetti con linfoma a cellule B recidivato/refrattario

Questo studio di ricerca combina 2 diversi modi di combattere le malattie: anticorpi e cellule T. Sia gli anticorpi che i linfociti T sono stati usati per trattare i pazienti con cancro ed entrambi hanno mostrato risultati promettenti, ma nessuno dei due da solo è stato sufficiente per curare la maggior parte dei pazienti. Questo studio combina cellule T e anticorpi per creare un trattamento più efficace. Il trattamento oggetto di ricerca è chiamato cellule del recettore dell'antigene chimerico dei linfociti T autologhi mirate contro la somministrazione dell'antigene CD19 (ATLCAR.CD19).

Studi precedenti hanno dimostrato che un nuovo gene può essere inserito nelle cellule T e aumenterà la loro capacità di riconoscere e uccidere le cellule tumorali. Il nuovo gene che viene inserito nelle cellule T in questo studio crea un pezzo di un anticorpo chiamato anti-CD19. Questo anticorpo si attacca alle cellule leucemiche perché hanno una sostanza all'esterno delle cellule chiamata CD19. Per questo studio, l'anticorpo anti-CD19 è stato modificato in modo che, invece di fluttuare libero nel sangue, una parte di esso sia ora unita alle cellule T. Quando un anticorpo è unito a una cellula T in questo modo, viene chiamato recettore chimerico. Queste cellule T attivate dal recettore chimerico (combinato) CD19 sembrano uccidere parte del tumore, ma non durano molto a lungo nel corpo e quindi le loro possibilità di combattere il cancro sono sconosciute.

I risultati preliminari hanno dimostrato che i soggetti che hanno ricevuto questo trattamento hanno manifestato effetti collaterali indesiderati tra cui sindrome da rilascio di citochine e neurotossicità. In questo studio, per aiutare a ridurre la sindrome da rilascio di citochine e/oi sintomi di neurotossicità, le cellule ATLCAR.CD19 hanno un interruttore di sicurezza che, quando è attivo, può far sì che le cellule diventino dormienti. Queste celle ATLCAR.CD19 modificate con l'interruttore di sicurezza sono denominate celle iC9-CAR19. Se il soggetto presenta una sindrome da rilascio di citochine da moderata a grave e/o neurotossicità a seguito della somministrazione di cellule iC9-CAR19, al soggetto può essere somministrata una dose di un secondo farmaco in studio, AP1903, se gli interventi standard non riescono ad alleviare i sintomi del rilascio di citochine sindrome e/o neurotossicità. AP1903 attiva l'interruttore di sicurezza iC9-CAR19, riducendo il numero di cellule iC9-CAR19 nel sangue. L'obiettivo finale è determinare quale dose di AP1903 può essere somministrata per ridurre la gravità della sindrome da rilascio di citochine e/o la neurotossicità, ma consentire comunque alle restanti cellule iC9-CAR19 di combattere efficacemente il linfoma.

Lo scopo principale di questo studio è determinare se la ricezione di cellule iC9-CAR19 sia sicura e tollerabile nei pazienti con linfoma a cellule B recidivato/refrattario, linfoma primario del sistema nervoso centrale e leucemia linfocitica cronica (CLL)/piccolo linfoma linfocitico (SLL).

Panoramica dello studio

Stato

Attivo, non reclutante

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Questo studio è uno studio di ricerca della dose di fase I per determinare se le cellule del recettore dell'antigene chimerico T (CAR-T) mirate all'antigene CD19 e contenenti l'interruttore di sicurezza inducibile della caspasi 9 possono essere somministrate in modo sicuro a soggetti adulti con linfoma a cellule B recidivato o refrattario, linfoma primitivo del sistema nervoso centrale e leucemia linfocitica cronica (LLC)/piccolo linfoma linfocitico (LSL). La sicurezza delle celle iC9-CAR19 sarà studiata utilizzando il design 3+3. La dose iniziale di 1 x 106 cellule trasdotte/kg (livello di dose 1) arruolerà almeno 3 soggetti nella coorte iniziale. Se non ci sono tossicità limitanti la dose (DLT) entro 4 settimane dall'infusione cellulare in questi 3 soggetti, la coorte successiva valuterà 2 x 106 cellule trasdotte/kg. Se c'è tossicità in 1/3 dei soggetti nella coorte iniziale, la coorte verrà ampliata per arruolare fino a 6 soggetti. Durante l'esplorazione della dose di cellule T iC9-CAR19, rimiducid (0,4 mg/kg), un agente dimerizzante progettato per coinvolgere e attivare l'interruttore di sicurezza della caspasi 9 per innescare la morte delle cellule T iC9-CAR19 per apoptosi sarà somministrato a soggetti che sviluppano grado 4 sindrome da rilascio di citochine (CRS) o CRS di grado ≥3 che non risponde agli interventi standard di cura e a soggetti che sviluppano sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) di grado ≥3 che non migliora al grado ≤1 entro 72 ore con interventi di cura standard e soggetti con ICANS di grado 4 di qualsiasi durata che presentano evidenza di edema cerebrale e/o stato epilettico convulsivo generalizzato. Dopo che la dose cellulare tollerabile (TCD) delle cellule T iC9-CAR19 è stata determinata, fino a 18 soggetti adulti aggiuntivi possono essere arruolati in una coorte di espansione presso il TCD. Rimiducid verrà somministrato a soggetti nella coorte di espansione che sviluppano la sindrome da neurotossicità associata a cellule immunitarie effettrici (ICANS) di grado ≥3 che non migliora al grado ≤1 entro 72 ore con interventi di cura standard e soggetti con ICANS di grado 4 di qualsiasi durata che presentano evidenza di edema cerebrale e/o stato epilettico convulsivo generalizzato. I soggetti nella coorte di espansione che presentano CRS ≥grado 2 o ICANS che rimane ≥grado 2 ventiquattro ore dopo il trattamento standard iniziale di cura (tocilizumab per CRS o steroidi per ICANS) possono far parte del sottostudio rimiducid. Questi soggetti riceveranno uno dei due livelli di dose assegnati di rimiducid con il loro secondo trattamento standard di cura. In questi soggetti verrà misurata la percentuale di riduzione delle cellule CAR T. Se la CRS o l'ICANS dei soggetti non risponde al trattamento standard e al livello di dose assegnato di rimiducid, ai soggetti con CRS o ICANS di grado ≥3 verrà somministrata una dose completa (0,4 mg/kg) di rimiducid. Se il CRS o l'ICANS del soggetto è di grado 2 48 ore dopo la prima dose di rimiducid, riceverà un'altra dose di rimiducid al livello di dose assegnato.

Approvvigionamento di cellule Sangue periferico, fino a 300 ml (in un massimo di 3 raccolte) sarà ottenuto da soggetti per l'approvvigionamento di cellule. Nei soggetti con conta linfocitaria inadeguata nel sangue periferico, può essere eseguita una leucaferesi per isolare un numero sufficiente di cellule T. I parametri per l'aferesi saranno fino a 2 volumi di sangue.

Regime linfodepletivo I soggetti riceveranno un regime citoriduttivo "pre-condizionamento" di bendamustina 70 mg/m2/giorno somministrato IV seguito da una dose IV di fludarabina 30 mg/m2/giorno somministrata per 3 giorni consecutivi. Questi agenti saranno somministrati secondo le linee guida istituzionali. La profilassi (ad es. idratazione, antiemetici, ecc.) necessaria prima della chemioterapia con fludarabina e bendamustina sarà fornita secondo le linee guida istituzionali. A discrezione dello sperimentatore clinico, i soggetti con una storia nota di intolleranza alla bendamustina possono essere presi in considerazione per linfodeplezione con ciclofosfamide 500 mg/m2/die somministrata per via endovenosa seguita da una dose endovenosa di fludarabina 30 mg/m2/die somministrata per 3 volte consecutive giorni. Questi agenti saranno somministrati secondo le linee guida istituzionali.

Somministrazione di cellule T iC9-CAR19 Dopo la linfodeplezione, i soggetti che soddisfano i criteri di ammissibilità per la terapia cellulare riceveranno cellule T iC9-CAR19 entro 2-14 giorni dal completamento del regime di chemioterapia linfodepletiva. Dopo la linfodeplezione iC9-CAR19 sarà somministrato ai livelli di dose specificati nel protocollo. Uno studio recentemente pubblicato sul DLBCL refrattario ha stabilito che una dose di 2 x 10 6 cellule T CAR19+/kg era sicura e associata a una significativa espansione in vivo e prevediamo risultati simili con le cellule T iC9-CAR19+.

Durata della terapia La terapia in questo studio prevede 1 infusione di cellule iC9-CAR19.

Durata del follow-up I soggetti che ricevono un'infusione di cellule saranno seguiti per un massimo di 15 anni per la valutazione del retrovirus competente per la replicazione o fino alla morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo. I soggetti che vengono rimossi dallo studio e non ricevono il prodotto di terapia cellulare a causa di eventi avversi inaccettabili saranno seguiti fino alla risoluzione o alla stabilizzazione dell'evento avverso.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

12

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Stati Uniti, 27599
        • Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criteri di inclusione per lo studio:

Salvo diversa indicazione, i soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per partecipare a tutte le fasi di questo studio:

  • Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali.
  • Adulti ≥18 anni di età.
  • NHL a cellule B confermato istologicamente, inclusi i seguenti tipi definiti dall'OMS 2016:

Linfomi aggressivi:

  • DLBCL non altrimenti specificato (NOS)
  • linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti; DLBCL cutaneo primario, tipo gamba; DLBCL positivo per EBV SAI; DLBCL associato a infiammazione cronica; Linfoma a grandi cellule B con riarrangiamento IRF4; Linfoma intravascolare a grandi cellule B; Linfoma ALK-positivo a grandi cellule B
  • Linfoma primitivo del mediastino (timico) a grandi cellule B
  • Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamento di MYC e BCL2 e/o BCL6; linfoma a cellule B di alto grado, NAS
  • Linfoma a cellule B, non classificabile, con caratteristiche intermedie tra DLBCL e linfoma di Hodgkin classico
  • Sarà inclusa anche la trasformazione del linfoma indolente o CLL in DLBCL
  • Linfoma di Burkitt
  • Linfoma primitivo del SNC

Linfomi indolenti:

  • Linfoma follicolare
  • Linfoma splenico della zona marginale
  • Linfoma della zona marginale extranodale del tessuto linfoide associato alla mucosa
  • Linfoma nodale della zona marginale
  • Macroglobulinemia di Waldenstrom (linfoma linfoplasmocitico)
  • Linfoma mantellare
  • CLL/SLL secondo i criteri dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL).

  • Sono ammissibili i soggetti con coinvolgimento del SNC da linfoma.

    --Per i linfomi aggressivi, deve avere una malattia recidivante o refrattaria dopo aver ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia sistemica, tra cui, come minimo:

    • Un anticorpo monoclonale anti-CD20
    • Un regime chemioterapico contenente antraciclina (se idoneo)
    • Un trapianto autologo di cellule staminali (se idoneo)
  • I soggetti con linfoma primario del sistema nervoso centrale devono aver fallito almeno 1 precedente linea di terapia che includeva metotrexato ad alte dosi.
  • Per i linfomi indolenti, i soggetti devono aver ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia per il loro linfoma

  • I soggetti con leucemia linfocitica cronica/piccolo linfoma linfocitico specificamente recidivante/refrattario devono aver ricevuto almeno 2 regimi terapeutici precedenti che possono includere, ma non limitarsi a:

    • Una combinazione di un anticorpo monoclonale anti-CD20 e un agente alchilante, OR
    • Un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton, OR
  • Un inibitore BCL-2 in combinazione con un anticorpo monoclonale anti-CD20. Soggetti con tumori maligni precedenti o concomitanti dello stesso o diverso tipo di tumore la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del farmaco sperimentale sono idonei per l'arruolamento a discrezione dello sperimentatore clinico.
  • I soggetti con recidiva dopo trapianto di cellule staminali allogeniche saranno idonei se soddisfano altri criteri di inclusione e non hanno malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD)
  • Malattia misurabile o valutabile secondo i criteri di Lugano, i criteri di risposta per il linfoma primitivo del SNC o i criteri WM o i criteri IWCLL. Sono ammissibili i soggetti con interessamento solo del midollo osseo.
  • Punteggio Karnofsky > 60%
  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio e per 6 mesi dopo la conclusione dello studio. I WOCBP sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per> 1 anno. I due metodi contraccettivi possono essere composti da: due metodi barriera o un metodo barriera più un metodo ormonale per prevenire la gravidanza. I soggetti WOCBP saranno anche istruiti a dire ai loro partner maschi di usare un preservativo.

Criteri di esclusione per lo studio:

I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non potranno partecipare a questo studio (approvvigionamento, linfodeplezione e infusione cellulare):

  • Il soggetto è in gravidanza o in allattamento.
  • Tumore in una posizione in cui l'allargamento potrebbe causare ostruzione delle vie aeree.
  • Uso corrente di corticosteroidi sistemici a dosi ≥10 mg di prednisone al giorno o suo equivalente; coloro che ricevono <10 mg al giorno possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore.
  • Infezione attiva da HIV, HTLV, HBV, HCV (può essere in sospeso al momento del prelievo delle cellule; solo i campioni che confermano la mancanza di infezione attiva verranno utilizzati per generare cellule trasdotte) definita come non ben controllata dalla terapia. I soggetti devono avere anticorpi HIV negativi, anticorpi HTLV1 e HTLV2 negativi, antigene di superficie dell'epatite B negativo e anticorpi HCV o carica virale negativi. Inoltre, i soggetti con anticorpi core per l'epatite B positivi verranno sottoposti a test della carica virale dell'epatite B e saranno esclusi anche i soggetti con carica virale dell'epatite B positiva.
  • Il soggetto deve avere l'HBV negativo agli anticorpi core (i risultati possono essere in attesa al momento dell'approvvigionamento delle cellule) OPPURE se un soggetto è positivo agli anticorpi core dell'epatite B, deve sottoporsi al controllo della carica virale dell'epatite B. Questi soggetti saranno esclusi se la loro carica virale è positiva al basale. Saranno considerati idonei i soggetti che risultano positivi agli anticorpi core e con carica virale negativa al basale.
  • Una storia di intolleranza alla fludarabina. Nota: i soggetti con anamnesi di intolleranza alla bendamustina possono essere presi in considerazione per l'arruolamento a discrezione dello sperimentatore clinico se sono candidati alla linfodeplezione con ciclofosfamide e fludarabina.

Criteri di ammissibilità da soddisfare prima dell'appalto:

  • I soggetti devono firmare un consenso per sottoporsi all'approvvigionamento cellulare.
  • Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
  • Evidenza di un'adeguata funzione d'organo come definita da:

Quanto segue è richiesto entro 7 giorni prima dell'appalto:

  • Bilirubina ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN). I soggetti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati nonostante un livello di bilirubina totale >1,5 mg/dL se la loro bilirubina coniugata è <1,5× ULN)
  • AST ≤ 3 volte ULN
  • Clearance della creatinina (CrCl) >30 ml/min secondo Cockcroft e Gault

  • Pulsossimetria >90% in aria ambiente

    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥35% misurata con ECHO, senza ulteriori prove di scompenso cardiaco scompensato.
    • Nei pazienti con malattia valutata mediante imaging, l'imaging risulta entro 90 giorni prima dell'acquisizione per valutare la presenza di malattia attiva. Se la malattia non è misurabile mediante imaging, evidenza di malattia attiva entro 90 giorni dal prelievo tramite biopsia del midollo osseo o SPEP/immunofissazione.
    • Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'acquisizione o documentazione che il soggetto è in post-menopausa. Lo stato post-menopausale deve essere confermato con documentazione di assenza di mestruazioni per > 1 anno, o documentazione di menopausa chirurgica che comporti ovariectomia bilaterale.

Criteri di ammissibilità da soddisfare prima della linfodeplezione:

  • Prima della linfodeplezione è necessario ottenere il consenso informato scritto per l'arruolamento nella sperimentazione della terapia con cellule CAR-T.
  • Risultati di imaging entro 7 giorni prima della linfodeplezione. L'imaging deve avvenire almeno 3 settimane dopo la terapia più recente (utilizzata come misura di base per la documentazione della progressione prima della linfodeplezione) per documentare una malattia misurabile o valutabile. L'imaging non deve essere ripetuto se è entro 7 giorni prima della linfodeplezione. Per la WM, l'imaging non deve essere ripetuto prima della linfodeplezione se non vi è evidenza di malattia allo screening.
  • Evidenza di un'adeguata funzione d'organo come definita da:

Quanto segue è richiesto entro 72 ore prima della linfodeplezione:

  • Adeguata funzionalità del midollo osseo (ANC ≥1,0 ​​x 10^9/L e piastrine ≥50 x 10^9/L) a meno che non sia correlato al coinvolgimento del linfoma. I soggetti non possono aver ricevuto trasfusioni di piastrine entro 7 giorni dalla linfodeplezione.
  • Bilirubina ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN). I soggetti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati nonostante un livello di bilirubina totale >1,5 mg/dL se la loro bilirubina coniugata è <1,5× ULN)
  • AST ≤ 3 volte ULN
  • Clearance della creatinina (CrCl) >30 ml/min secondo Cockcroft e Gault
  • Pulsossimetria > 90% in aria ambiente
  • Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della linfodeplezione o documentazione che il soggetto è in post-menopausa. Lo stato post-menopausale deve essere confermato con documentazione di assenza di mestruazioni per > 1 anno, o documentazione di menopausa chirurgica con ovariectomia bilaterale.
  • Nei soggetti con CLL/SLL o linfoma con interessamento solo del midollo osseo, una biopsia del midollo osseo entro 28 giorni prima della linfodeplezione.
  • I soggetti che hanno ricevuto terapia con anticorpi murini devono avere la documentazione dell'assenza di anticorpi umani anti-topo (HAMA) prima della linfodeplezione. I soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi murini devono avere la documentazione dell'assenza di HAMA entro 8 settimane dalla linfodeplezione o dopo la loro più recente terapia con anticorpi murini (qualunque sia il più breve). Per i soggetti che ricevono anticorpi monoclonali murini o anticorpi monoclonali chimerici murino-umani tra l'approvvigionamento e la linfodeplezione, il test HAMA deve essere eseguito entro 4 settimane prima della linfodeplezione e dopo l'ultima dose di anticorpi monoclonali.
  • Il prodotto di cellule T attivate trasdotte autologhe disponibili soddisfa il certificato di analisi.
  • - Non ha ricevuto agenti sperimentali o ricevuto alcun vaccino antitumorale nelle sei settimane precedenti la linfodeplezione.
  • Il soggetto non sta assumendo farmaci proibiti o controindicati prima della linfodeplezione. I farmaci controindicati devono essere interrotti almeno due settimane prima della linfodeplezione programmata o entro almeno 5 emivite del farmaco controindicato, qualunque sia il più breve.
  • Il soggetto non sta assumendo forti inibitori del CYP1A2 (ad es. fluvoxamina, ciprofloxacina) poiché questi possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di bendamustina e diminuire le concentrazioni plasmatiche dei suoi metaboliti. Vedere http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ per un elenco aggiornato di potenti inibitori del CYP1A2. (Questo vale per i soggetti che ricevono bendamustina per linfodeplezione (richiesto) fino a 72 ore dopo l'ultima dose di bendamustina).
  • Il soggetto non ha ricevuto chemioterapia nelle 3 settimane precedenti la linfodeplezione.

Criteri di ammissibilità da soddisfare prima dell'infusione cellulare dopo linfodeplezione:

  • Nessuna evidenza di infezione incontrollata o sepsi.
  • Gravidanza sierica negativa entro 7 giorni dall'infusione cellulare (non è necessario ripetere se il test di gravidanza pre-linfodeplezione è entro la finestra).

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Cellule T iC9.CAR19 a braccio singolo

La sicurezza delle celle iC9-CAR19 sarà studiata utilizzando il design 3+3. Livello di dose (DL) Dose (#cellule trasdotte/kg)

-1 1 x 10^5

  1. 1 x 10^6
  2. 2 x 10^6 DL1 iscriverà 3 soggetti. Se nessuna tossicità entro 4 settimane, allora DL 2 arruolerà 3 soggetti. Se tossicità in 1/3 soggetti in DL 1, verranno arruolati altri 3 soggetti. Se il DL 1 non è tollerabile, una de-escalation al DL -1 arruolerà 3 soggetti. Se 3 soggetti alla dose più alta non hanno DLT, altri verranno arruolati a quella dose per ottenere maggiori informazioni sulla tossicità.

La chemioterapia linfodepletiva di bendamustina EV 70 mg/m2 e fludarabina EV 30 mg/m2/die per 3 giorni consecutivi verrà somministrata entro 2-14 giorni prima dell'infusione cellulare.

AP1903 (0,4 mg/kg), un agente dimerizzante per coinvolgere e attivare l'interruttore di sicurezza della caspasi 9 per innescare la morte delle cellule T iC9-CAR19 per apoptosi, sarà somministrato a soggetti che sviluppano una grave sindrome da rilascio di citochine (CRS) o associata a cellule effettrici immunitarie sindrome da neurotossicità (ICANS).
Biologico: cellule T iC9-CAR19
Le cellule T iC9-CAR19 verranno somministrate da un operatore sanitario autorizzato tramite iniezione endovenosa nell'arco di 5-10 minuti attraverso una linea periferica o centrale.
Droga: Bendamustine
70 mg/m2 EV somministrati come infusione giornaliera per 3 giorni secondo le linee guida istituzionali 2-14 giorni prima dell'infusione di cellule T.
Altri nomi:
  • Treanda
  • Bendeka
Droga: Fludarabina
30 mg/m2 somministrati come infusione giornaliera per 3 giorni secondo le linee guida istituzionali 2 - 14 giorni prima dell'infusione di cellule T
Altri nomi:
  • Fludar
Droga: AP1903

0,4 mg/kg di AP1903 come infusione endovenosa della durata di 2 ore per soggetti che sviluppano sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado 4 o CRS di grado ≥3 che non risponde agli interventi standard di cura, soggetti che sviluppano associazione a cellule effettrici immunitarie di grado ≥3 sindrome da neurotossicità (ICANS) che non migliora al grado ≤1 entro 72 ore con interventi di cura standard e soggetti con ICANS di grado 4 di qualsiasi durata che presentano evidenza di edema cerebrale e/o stato epilettico convulsivo generalizzato.

I soggetti nella coorte di espansione che manifestano CRS di grado ≥ 2 o ICANS che rimane di grado ≥ 2, ventiquattro ore dopo una dose iniziale del trattamento standard di cura, possono far parte del sottostudio di rimiducid. Questi soggetti riceveranno uno dei due livelli di dose assegnati. Le dosi DL1 e DL2 sono 0,05 mg/kg e 0,01 mg/kg per i soggetti e DL1: 0,1 mg/kg e DL2: 0,01 mg/kg per i soggetti con ICANS.

Altri nomi:
  • Rimiducid
Droga: Ciclofosfamide
500 mg/m2/die somministrati per via endovenosa per 3 giorni consecutivi
Altri nomi:
  • Cytoxan
  • Neosar
Sperimentale: Celle Expansion Cohort iC9-CAR19
Dopo che la dose cellulare tollerabile (TCD) è stata determinata negli adulti, fino a 18 soggetti aggiuntivi possono essere arruolati in una coorte di espansione presso il TCD. Un TCD è definito come la dose alla quale circa lo 0,20 dei soggetti manifesta tossicità dose-limitante (0 - 1 su 6 soggetti).
Biologico: cellule T iC9-CAR19
Le cellule T iC9-CAR19 verranno somministrate da un operatore sanitario autorizzato tramite iniezione endovenosa nell'arco di 5-10 minuti attraverso una linea periferica o centrale.
Droga: Bendamustine
70 mg/m2 EV somministrati come infusione giornaliera per 3 giorni secondo le linee guida istituzionali 2-14 giorni prima dell'infusione di cellule T.
Altri nomi:
  • Treanda
  • Bendeka
Droga: Fludarabina
30 mg/m2 somministrati come infusione giornaliera per 3 giorni secondo le linee guida istituzionali 2 - 14 giorni prima dell'infusione di cellule T
Altri nomi:
  • Fludar
Droga: AP1903

0,4 mg/kg di AP1903 come infusione endovenosa della durata di 2 ore per soggetti che sviluppano sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado 4 o CRS di grado ≥3 che non risponde agli interventi standard di cura, soggetti che sviluppano associazione a cellule effettrici immunitarie di grado ≥3 sindrome da neurotossicità (ICANS) che non migliora al grado ≤1 entro 72 ore con interventi di cura standard e soggetti con ICANS di grado 4 di qualsiasi durata che presentano evidenza di edema cerebrale e/o stato epilettico convulsivo generalizzato.

I soggetti nella coorte di espansione che manifestano CRS di grado ≥ 2 o ICANS che rimane di grado ≥ 2, ventiquattro ore dopo una dose iniziale del trattamento standard di cura, possono far parte del sottostudio di rimiducid. Questi soggetti riceveranno uno dei due livelli di dose assegnati. Le dosi DL1 e DL2 sono 0,05 mg/kg e 0,01 mg/kg per i soggetti e DL1: 0,1 mg/kg e DL2: 0,01 mg/kg per i soggetti con ICANS.

Altri nomi:
  • Rimiducid
Droga: Ciclofosfamide
500 mg/m2/die somministrati per via endovenosa per 3 giorni consecutivi
Altri nomi:
  • Cytoxan
  • Neosar

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per National Cancer Institute's Common Terminology Criteria
Lasso di tempo: Up to 4 weeks
Number of participants with treatment-attributed Grade ≥3 adverse events.Toxicity will be classified and graded according to the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, v5.0). Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported. Grade 1 Mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; intervention not indicated. Grade 2 Moderate; minimal, local or noninvasive intervention indicated; limiting age-appropriate instrumental Activities of Daily Living (ADL). Grade 3 Severe or medically significant but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; limiting self care ADL. Grade 4 Life-threatening consequences; urgent intervention indicated. Grade 5 Death related to AE.
Up to 4 weeks
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Cytokine Release Syndrome (CRS)
Lasso di tempo: Up to 4 weeks
Toxicity will be classified and graded as cytokine release syndrome (CRS) according to the American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) consensus grading system. Grade 1 (mild): fever ≥38°C with no hypotension or hypoxia; Grade 2 (moderate): fever ≥38°C with hypotension not requiring vasopressors and/or hypoxia requiring low-flow oxygen (≤6 L/min nasal cannula or blow-by); Grade 3 (severe): fever ≥38°C with hypotension requiring a single vasopressor (± vasopressin) and/or hypoxia requiring high-flow oxygen (>6 L/min), facemask, nonrebreather, or Venturi mask; Grade 4 (life-threatening): fever ≥38°C with hypotension requiring multiple vasopressors (excluding vasopressin) and/or hypoxia requiring positive pressure ventilation; Grade 5: death. Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
Up to 4 weeks
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS)
Lasso di tempo: Up to 4 weeks
Toxicity will be classified and graded according to Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) symptoms will be graded according to the criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to 4 (critical). Cytokine release syndrome (CRS) will be graded according to criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to grade 5 (death). Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
Up to 4 weeks

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Identify a Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of iC9-CAR19 T Cells in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Lasso di tempo: 4 weeks
The recommended phase 2 dose of iC9-CAR19 cells will be determined based on 3+3 dose finding rules and the tolerability of iC9-CAR19 cells assessed by NCI-CTCAE criteria, CRS grading criteria, and ICANS grading criteria.
4 weeks
Survival of iC9-CAR19 T Cells in Vivo
Lasso di tempo: 15 years
Persistence of iC9-CAR19 T cells in vivo will be determined by quantitative polymerase chain reaction (PCR) and flow cytometry in samples of peripheral blood.
15 years
Overall Response Rate (ORR) (Rate of Complete Response (CR)) Mediated by Autologous iC9-CAR19 T Cells Administered to Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Lasso di tempo: 15 years

ORR:

  • Revised Lugano criteria CR= no new lesions; normal bone marrow (BM); Target nodes/masses ≤ 1.5 cm; no extra lymphatic sites; and/or PET-CT score of 1-3.
  • For Primary CNS Lymphoma CR= No contrast enhancement on brain imaging; no corticosteroid dose; normal eye exam; negative cerebrospinal fluid (CSF) cytology.
  • For Waldenström Macroglobulinemia (WM) CR= normal Immunoglobulin M (IgM)); no monoclonal protein by immunofixation; no histological evidence of BM involvement; resolution of any adenopathy/organomegaly; no signs or symptoms of WM.
  • International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) Revised Criteria Assessment of Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) CR=Target nodes/nodal masses ≤ 1.5 cm; normal lymphocyte count; platelets > 100E9/L; Hemoglobin > 11.0 g/dL; ANC > 1.5E9/L; no evidence for typical CLL lymphocytes and without nodular lymphoid aggregates on BM biopsy; no constitutional symptoms from CLL/SLL; no hepatosplenomegaly
15 years
Overall Survival (OS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Lasso di tempo: 15 years
OS will be measured from the date of administration of iC9-CAR19 T cells to the date of death. Subjects who have not died by the analysis data cut-off date will be censored at their last date of contact.
15 years
Progression Free Survival (PFS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Lasso di tempo: 15 years

PFS is day of infusion to date of disease progression (PD) or death due to any cause.

  • Lugano criteria PD= PET-CT score 4 or 5 with increase in intensity of uptake from baseline and/or New FDG-avid foci consistent with lymphoma
  • Response Criteria for Primary CNS Lymphoma PD=25% increase in lesion or new site of disease on brain imaging; recurrent/new ocular disease; recurrent/positive CSF cytology
  • Response Criteria for WM PD= ≥ 25% increase in serum IgM or progression of clinically significant findings due to disease; or symptoms attributable to WM
  • IWCLL Revised Criteria for Response Assessment of CLL/SLL PD= New enlarged lymph node > 1.5 cm; new hepato- and/or splenomegaly or organ infiltration; 50% increase from baseline of previous site; 50% increase from baseline of circulating lymphocyte count or CLL cells on marrow biopsy; 50% decrease in platelet count from baseline prior to therapy; Or > 2 gm g/dL decrease in hemoglobin from baseline
15 years
Duration of Response (DOR) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Who Experience an Objective Response Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Lasso di tempo: 15 years
DOR is defined for subjects who experience an objective response as the date of first objective response to the date of disease progression (per the Lugano criteria, Response Criteria for Primary CNS Lymphoma Response Criteria for WM or IWCLL Revised Criteria for Response Assessment of Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) or death as a result of any cause. Subjects who do not meet criteria for progression or death by the analysis cut-off date will be censored at their last evaluable disease assessment date.
15 years
Change in Patient-reported Symptoms
Lasso di tempo: 1 year
Patient reported symptoms will be measured using selected symptoms from the NCI Patient Reported Outcomes-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE). The PRO-CTCAE is a patient-reported outcome measurement system developed to characterize the frequency, severity and interference of symptomatic treatment toxicities. Each of the symptom terms included in the PRO-CTCAE is assessed relative to one or more distinct attributes, including presence/absence, frequency, severity, and/or interference with usual or daily activities. Responses are provided on a 5-point Likert scale: Frequency item: How OFTEN did you have? (Never / Rarely / Occasionally / Frequently / Almost constantly); Severity item: What was the SEVERITY of your at its WORST? (None / Mild / Moderate / Severe / Very severe);Interference item: How much did INTERFERE with your usual or daily activities? (Not at all / A little bit / Somewhat / Quite a bit / Very much)
1 year
Change in Physical Function
Lasso di tempo: 1 year
The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Physical Function Short Form 20a v1.0. assesses one's ability to carry out activities that require physical actions, ranging from self-care (activities of daily living) to more complex activities that require a combination of skills, often within a social context. "Physical Function" is inclusive of the term "disability" and includes the full spectrum of physical functioning from severe impairment to exceptional physical abilities. Each question has five response options ranging in value from one to five, resulting in a total score (T-score) from 0 to 100. A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured. For positively-worded concepts like Physical Function, a T-score of 60 is one SD better than average. By comparison, a Physical Function T-score of 40 is one SD worse than average.
1 year
Change in Health Related Quality of Life
Lasso di tempo: 1 year
The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Global Health measures assess an individual's physical, mental, and social health. The measures are generic, rather than disease-specific, and often use an "In General" item context as it is intended to globally reflect individuals' assessment of their health. Each question has five response options ranging in value from one to five, which are summed into T-score values for physical and mental health. A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured. Thus, a person who has T- scores of 60 for the Global Physical Health or Global Mental Health scales is one standard deviation better (more healthy) than the general population.
1 year

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Collaboratori

M.D. Anderson Cancer Center
National Cancer Institute (NCI)
The V Foundation
UNC Chapel Hill University Cancer Research Fund

Investigatori

  • Investigatore principale: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

12 marzo 2019

Completamento primario (Effettivo)

31 agosto 2025

Completamento dello studio (Stimato)

31 luglio 2040

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

3 ottobre 2018

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

3 ottobre 2018

Primo Inserito (Effettivo)

5 ottobre 2018

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

31 luglio 2026

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

29 luglio 2026

Ultimo verificato

1 luglio 2026

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • LCCC 1813-ATL
  • K12CA120780 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

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