Anti-CD19 CAR-T buňky s bezpečnostním spínačem s indukovatelnou kaspázou 9 pro B-buněčný lymfom
Studie fáze I autologních aktivovaných T-buněk cílených na antigen CD19 a obsahujících inducibilní bezpečnostní spínač kaspázy 9 u subjektů s relabujícím/refrakterním B-buněčným lymfomem
Tato výzkumná studie kombinuje 2 různé způsoby boje s nemocemi: protilátky a T buňky. Protilátky i T buňky byly použity k léčbě pacientů s rakovinou a obě se ukázaly být slibné, ale ani jedna sama o sobě nestačila k vyléčení většiny pacientů. Tato studie kombinuje T buňky a protilátky k vytvoření účinnější léčby. Zkoumaná léčba se nazývá autologní buňky chimérického antigenního receptoru T lymfocytů cílené proti podání antigenu CD19 (ATLCAR.CD19).
Předchozí studie ukázaly, že nový gen může být vložen do T buněk a zvýší jejich schopnost rozpoznávat a zabíjet rakovinné buňky. Nový gen, který je v této studii vložen do T buněk, vytváří část protilátky nazývané anti-CD19. Tato protilátka se přilepí na leukemické buňky, protože mají na vnější straně buněk látku zvanou CD19. Pro tuto studii byla protilátka anti-CD19 změněna tak, že místo toho, aby se volně vznášela v krvi, je nyní její část spojena s T buňkami. Když je protilátka připojena k T buňce tímto způsobem, nazývá se chimérický receptor. Zdá se, že tyto chimérické (kombinované) T buňky aktivované receptorem CD19 zabíjejí část nádoru, ale v těle nevydrží příliš dlouho, a tak jejich šance na boj s rakovinou nejsou známy.
Předběžné výsledky ukázaly, že subjekty dostávající tuto léčbu zaznamenaly nežádoucí vedlejší účinky včetně syndromu uvolňování cytokinů a neurotoxicity. V této studii, aby pomohly snížit syndrom uvolňování cytokinů a/nebo symptomy neurotoxicity, mají buňky ATLCAR.CD19 bezpečnostní spínač, který, když je aktivní, může způsobit, že buňky upadnou do klidu. Tyto upravené články ATLCAR.CD19 s bezpečnostním spínačem se označují jako články iC9-CAR19. Pokud subjekt trpí středně závažným až závažným syndromem uvolnění cytokinů a/nebo neurotoxicitou v důsledku podání buněk iC9-CAR19, může být subjektu podána dávka druhého studovaného léku, AP1903, pokud standardní intervence selhávají při zmírnění symptomů uvolňování cytokinů. syndrom a/nebo neurotoxicita. AP1903 aktivuje bezpečnostní spínač iC9-CAR19, čímž se sníží počet buněk iC9-CAR19 v krvi. Konečným cílem je určit, jakou dávku AP1903 lze podat, která sníží závažnost syndromu uvolnění cytokinů a/nebo neurotoxicitu, ale přesto umožní zbývajícím iC9-CAR19 buňkám účinně bojovat s lymfomem.
Primárním účelem této studie je určit, zda je příjem buněk iC9-CAR19 bezpečný a snesitelný u pacientů s relabujícím/refrakterním B-buněčným lymfomem, primárním lymfomem centrálního nervového systému a chronickou lymfocytární leukémií (CLL)/lymfomem malých lymfocytů (SLL).
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Tato studie je studií fáze I pro zjištění dávky, která má určit, zda buňky chimérického antigenního receptoru T (CAR-T) zacílené na antigen CD19 a obsahující indukovatelný bezpečnostní spínač kaspázy 9 mohou být bezpečně podávány dospělým subjektům s relabujícím nebo refrakterním B-buněčným lymfomem, primární lymfom centrálního nervového systému a chronická lymfocytární leukémie (CLL)/lymfom malých lymfocytů (SLL). Bezpečnost článků iC9-CAR19 bude zkoumána pomocí návrhu 3+3. Počáteční dávka 1 x 106 transdukovaných buněk/kg (úroveň dávky 1) zařadí alespoň 3 subjekty do počáteční kohorty. Pokud se u těchto 3 subjektů nevyskytnou žádné toxicity omezující dávku (DLT) do 4 týdnů od infuze buněk, pak další kohorta vyhodnotí 2 x 106 transdukovaných buněk/kg. Pokud je toxicita u 1/3 subjektů v počáteční kohortě, bude kohorta rozšířena až na 6 subjektů. Během zkoumání dávky iC9-CAR19 T lymfocytů bude subjektům, u kterých se rozvinul stupeň, podán rimiducid (0,4 mg/kg), dimerizační činidlo, které je navrženo tak, aby aktivovalo a aktivovalo bezpečnostní spínač kaspázy 9 ke spuštění smrti T lymfocytů iC9-CAR19 apoptózou. 4 syndrom uvolnění cytokinů (CRS) nebo CRS stupně ≥ 3, který nereaguje na standardní zásahy péče, a u subjektů, u kterých se rozvine syndrom neurotoxicity asociované s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) stupně ≥ 3, který se nezlepší na stupeň ≤ 1 do 72 hodin se standardními intervencemi péče a subjekty s ICANS 4. stupně jakéhokoli trvání, které mají známky mozkového edému a/nebo generalizovaného konvulzivního epileptického stavu. Poté, co byla stanovena tolerovatelná dávka buněk (TCD) iC9-CAR19 T buněk, může být do expanzní kohorty na TCD zařazeno až 18 dalších dospělých subjektů. Rimiducid bude podáván subjektům v expanzní kohortě, u kterých se vyvine ≥3 syndrom imunitní efektorové buňky asociované neurotoxicity (ICANS), který se nezlepší na stupeň ≤1 do 72 hodin při standardní péči, a subjektům se 4. stupněm ICANS jakéhokoli trvání, které mají známky mozkového edému a/nebo generalizovaného konvulzivního status epilepticus. Subjekty v rozšiřující kohortě, u nichž se CRS ≥2. stupně nebo ICANS přetrvává ≥24 hodin po počáteční standardní péči (tocilizumab u CRS nebo steroidy u ICANS), mohou být součástí dílčí studie rimiducid. Tito jedinci dostanou jednu ze dvou přiřazených úrovní dávky rimiducidu s jejich druhou standardní léčbou. U těchto subjektů bude měřeno procento snížení CAR T buněk. Pokud CRS nebo ICANS subjektů nereaguje na standardní léčbu a přiřazenou dávkovou hladinu rimiducidu, subjektům s CRS nebo ICANS ≥stupně 3 bude poté podána plná dávka (0,4 mg/kg) rimiducidu. Pokud je CRS nebo ICANS subjektu na stupni 2 48 hodin po první dávce rimiducidu, dostane další dávku rimiducidu na přidělené úrovni dávky.
Odběr buněk Periferní krev, až 300 ml (až 3 odběry) bude získána od subjektů pro odběr buněk. U subjektů s nedostatečným počtem lymfocytů v periferní krvi může být provedena leukaferéza k izolaci dostatečného množství T buněk. Parametry pro aferézu budou až 2 objemy krve.
Lymfodepleční režim Subjekty dostanou "prekondicionační" cytoredukční režim bendamustin 70 mg/m2/den podávaný IV, po kterém následuje IV dávka fludarabinu 30 mg/m2/den podávaná po 3 po sobě jdoucí dny. Tyto látky budou podávány podle institucionálních směrnic. Profylaxe (např. hydratace, antiemetika atd.) potřebná před chemoterapií fludarabinem a bendamustinem bude poskytnuta podle institucionálních směrnic. Podle uvážení klinického zkoušejícího lze u jedinců se známou anamnézou intolerance bendamustinu zvážit lymfodepleci s cyklofosfamidem 500 mg/m2/den podávaným iv, po kterém následuje iv dávka fludarabinu 30 mg/m2/den podávaná 3 po sobě jdoucí dní. Tyto látky budou podávány podle institucionálních směrnic.
Podávání iC9-CAR19 T-buněk Po lymfodepleci budou subjekty, které splňují kritéria způsobilosti pro buněčnou terapii, dostávat iC9-CAR19 T-buňky během 2-14 dnů po dokončení lymfodeplečního chemoterapeutického režimu. Po lymfodepleci bude iC9-CAR19 podáván v dávkách specifikovaných v protokolu. Nedávno publikovaná studie s refrakterními DLBCL prokázala, že dávka 2 x 106 CAR19+ T buněk/kg byla bezpečná a spojená s významnou in vivo expanzí a očekáváme podobné výsledky s iC9-CAR19+ T buňkami.
Trvání terapie Terapie v této studii zahrnuje 1 infuzi buněk iC9-CAR19.
Trvání sledování Subjekty, které dostanou buněčnou infuzi, budou sledovány po dobu až 15 let pro vyhodnocení replikace kompetentního retroviru nebo až do smrti, podle toho, co nastane dříve. Jedinci, kteří jsou vyřazeni ze studie a nedostávají produkt buněčné terapie kvůli nepřijatelným nežádoucím účinkům, budou sledováni až do vyřešení nebo stabilizace nežádoucího jevu.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Spojené státy, 27599
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení do studie:
Pokud není uvedeno jinak, subjekty musí splnit všechna následující kritéria, aby se mohly zúčastnit všech fází této studie:
- Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací.
- Dospělí ve věku ≥ 18 let.
- Histologicky potvrzený B-buněčný NHL, včetně následujících typů definovaných WHO 2016:
Agresivní lymfomy:
- DLBCL není uvedeno jinak (NOS)
- velký B buněčný lymfom bohatý na T buňky/histiocyty; primární kožní DLBCL, typ nohy; EBV-pozitivní DLBCL NOS; DLBCL spojený s chronickým zánětem; velký B-buněčný lymfom s přeuspořádáním IRF4; Intravaskulární velkobuněčný B-lymfom; ALK-pozitivní velkobuněčný B-lymfom
- Primární mediastinální (thymický) velkobuněčný B-lymfom
- B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6; B-buněčný lymfom vysokého stupně, NOS
- B-buněčný lymfom, neklasifikovatelný, se znaky mezi DLBCL a klasickým Hodgkinovým lymfomem
- Zahrnuta bude také transformace indolentního lymfomu nebo CLL na DLBCL
- Burkittův lymfom
- Primární lymfom CNS
Indolentní lymfomy:
- Folikulární lymfom
- Lymfom okrajové zóny sleziny
- Extranodální lymfom marginální zóny lymfoidní tkáně asociované se sliznicí
- Uzlinový lymfom marginální zóny
- Waldenstromova makroglobulinémie (lymfoplasmacytický lymfom)
- Lymfom z plášťových buněk
- CLL/SLL podle kritérií Mezinárodního semináře o chronické lymfocytární leukémii (IWCLL).
Vhodné jsou subjekty s postižením CNS lymfomem.
--U agresivních lymfomů musí mít relabující nebo refrakterní onemocnění poté, co dostal alespoň 2 předchozí linie systémové terapie, včetně minimálně:
- Monoklonální protilátka anti-CD20
- Chemoterapeutický režim obsahující antracykliny (pokud je vhodný)
- Autologní transplantace kmenových buněk (pokud je vhodná)
- Subjekty s primárním lymfomem CNS musely selhat alespoň v 1 předchozí linii terapie, která zahrnovala vysokou dávku methotrexátu.
- U indolentních lymfomů musí subjekty podstoupit alespoň 2 předchozí linie terapie jejich lymfomu
Subjekty se specificky relabující/refrakterní chronickou lymfocytární leukémií/malým lymfocytárním lymfomem musely podstoupit alespoň 2 předchozí léčebné režimy, které mohou zahrnovat, ale bez omezení:
- Kombinace anti-CD20 monoklonální protilátky a alkylačního činidla, OR
- Brutonův inhibitor tyrosinkinázy, OR
- BCL-2 inhibitor v kombinaci s anti-CD20 monoklonální protilátkou. Subjekty s předchozími nebo souběžnými malignitami stejného nebo odlišného typu nádoru, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného léčiva, jsou způsobilí k zařazení podle uvážení klinického zkoušejícího.
- Subjekty, u kterých došlo k recidivě po alogenní transplantaci kmenových buněk, budou způsobilé, pokud splňují další kritéria pro zařazení a nemají žádnou aktivní reakci štěpu proti hostiteli (GVHD)
- Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle Luganových kritérií, kritérií odpovědi pro primární lymfom CNS nebo kritérií WM nebo kritérií IWCLL. Subjekty s postižením pouze kostní dřeně jsou způsobilé.
- Karnofského skóre > 60 %
- Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studie. WOCBP jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly bez menstruace déle než 1 rok. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat z: dvou bariérových metod nebo bariérové metody plus hormonální metody k zabránění těhotenství. Subjekty WOCBP budou také instruovány, aby řekli svým mužským partnerům, aby používali kondom.
Kritéria vyloučení ze studie:
Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií vyloučení se nebudou moci zúčastnit této studie (odběr, lymfodeplece a buněčná infuze):
- Subjekt je těhotný nebo kojící.
- Nádor v místě, kde by zvětšení mohlo způsobit obstrukci dýchacích cest.
- Současné užívání systémových kortikosteroidů v dávkách ≥10 mg prednisonu denně nebo jeho ekvivalentu; ti, kteří dostávají <10 mg denně, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího.
- Aktivní infekce HIV, HTLV, HBV, HCV (může probíhat v době odběru buněk; k vytvoření transdukovaných buněk budou použity pouze vzorky potvrzující nepřítomnost aktivní infekce) definovaná jako špatně kontrolovaná terapií. Od subjektů se vyžaduje, aby měli negativní protilátky proti HIV, negativní protilátky HTLV1 a HTLV2, negativní povrchový antigen hepatitidy B a negativní protilátky proti HCV nebo virovou zátěž. Kromě toho budou jedinci s pozitivní jádrovou protilátkou proti hepatitidě B testováni na virovou nálož hepatitidy B a jedinci s pozitivní virovou hepatitidou B budou také vyloučeni.
- Subjekt musí mít buď jádrovou protilátku negativní HBV (výsledky mohou být čekány v době odběru buněk) NEBO pokud je subjekt pozitivní na jádrovou protilátku hepatitidy B, musí si nechat zkontrolovat virovou nálož hepatitidy B. Tyto subjekty budou vyloučeny, pokud je jejich virová nálož pozitivní na začátku. Subjekty, které jsou pozitivní na základní protilátku a negativní na virovou nálož, budou považovány za vhodné.
- Anamnéza nesnášenlivosti fludarabinu. Poznámka: Subjekty s anamnézou intolerance bendamustinu mohou být zváženy pro zařazení podle uvážení klinického zkoušejícího, pokud jsou kandidáty na lymfodepleci cyklofosfamidem a fludarabinem.
Kritéria způsobilosti, která je třeba splnit před zadáním zakázky:
- Subjekty musí podepsat souhlas s odběrem buněk.
- Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
- Důkaz o přiměřené funkci orgánu, jak je definováno:
Do 7 dnů před zadáním zakázky je nutné splnit následující požadavky:
- Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN). Subjekty s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeny i přes celkovou hladinu bilirubinu > 1,5 mg/dl, pokud je jejich konjugovaný bilirubin < 1,5× ULN)
- AST ≤ 3krát ULN
- Clearance kreatininu (CrCl) >30 ml/min na Cockcrofta a Gaulta
Pulzní oxymetrie > 90 % na vzduchu v místnosti
- Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥35 % podle měření ECHO, bez dalších známek dekompenzovaného srdečního selhání.
- U pacientů s onemocněním hodnoceným zobrazením jsou výsledky zobrazení během 90 dnů před odběrem k posouzení přítomnosti aktivního onemocnění. Není-li onemocnění měřitelné zobrazením, důkaz aktivního onemocnění do 90 dnů od odběru prostřednictvím biopsie kostní dřeně nebo SPEP/imunofixace.
- Negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před odběrem nebo dokumentací, že subjekt je po menopauze. Postmenopauzální stav musí být potvrzen dokumentací absence menses po dobu > 1 roku nebo dokumentací chirurgické menopauzy zahrnující bilaterální ooforektomii.
Kritéria způsobilosti, která musí být splněna před lymfodeplecí:
- Před lymfodeplecí je nutné získat písemný informovaný souhlas se zařazením do studie CAR T-buňky terapie.
- Výsledky zobrazování do 7 dnů před lymfodeplecí. K zobrazení měřitelného nebo hodnotitelného onemocnění musí dojít alespoň 3 týdny po poslední terapii (používá se jako základní měřítko pro dokumentaci progrese před lymfodeplecí). Snímání není nutné opakovat, pokud je do 7 dnů před lymfodeplecí. U WM není nutné opakovat zobrazování před lymfodeplecí, pokud není při screeningu prokázáno onemocnění.
- Důkaz o přiměřené funkci orgánu, jak je definováno:
Do 72 hodin před lymfodeplecí jsou vyžadovány následující:
- Přiměřená funkce kostní dřeně (ANC ≥1,0 x 10^9/l a krevní destičky ≥50 x 10^9/l), pokud to nesouvisí s postižením lymfomem. Subjekty nemohly dostat transfuzi krevních destiček do 7 dnů po lymfodepleci.
- Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN). Subjekty s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeny i přes celkovou hladinu bilirubinu > 1,5 mg/dl, pokud je jejich konjugovaný bilirubin < 1,5× ULN)
- AST ≤ 3krát ULN
- Clearance kreatininu (CrCl) >30 ml/min na Cockcrofta a Gaulta
- Pulzní oxymetrie > 90 % na vzduchu v místnosti
- Negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před lymfodeplecí nebo dokumentací, že subjekt je po menopauze. Postmenopauzální stav musí být potvrzen dokumentací absence menstruace po dobu > 1 roku nebo dokumentací chirurgické menopauzy zahrnující bilaterální ooforektomii.
- U subjektů s CLL/SLL nebo lymfomem s postižením pouze kostní dřeně biopsie kostní dřeně během 28 dnů před lymfodeplecí.
- Subjekty, které byly léčeny myšími protilátkami, musí mít dokumentaci nepřítomnosti lidských anti-myších protilátek (HAMA) před lymfodeplecí. Subjekty, které dostaly předchozí terapii myšími protilátkami, musí mít dokumentaci nepřítomnosti HAMA do 8 týdnů po lymfodepleci nebo po poslední terapii myšími protilátkami (podle toho, co je nejkratší). U subjektů, které dostávají myší monoklonální protilátky nebo myší-lidské chimérické monoklonální protilátky mezi odběrem a lymfodeplecí, by mělo být testování HAMA provedeno do 4 týdnů před lymfodeplecí a po poslední dávce monoklonální protilátky.
- Dostupné autologní transdukované aktivované T buňky splňují certifikát analýzy.
- Během předchozích šesti týdnů před lymfodeplecí nedostal žádné zkoumané látky ani nedostal žádné nádorové vakcíny.
- Subjekt neužívá zakázanou nebo kontraindikovanou medikaci před lymfodeplecí. Kontraindikované léky by měly být vysazeny alespoň dva týdny před plánovanou lymfodeplecí nebo alespoň 5 poločasů kontraindikované medikace, podle toho, co je kratší.
- Subjekt neužívá silné inhibitory CYP1A2 (např. fluvoxamin, ciprofloxacin), protože ty mohou zvyšovat plazmatické koncentrace bendamustinu a snižovat plazmatické koncentrace jeho metabolitů. Viz http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ pro aktualizovaný seznam silných inhibitorů CYP1A2. (To platí pro subjekty, které dostávají bendamustin pro lymfodepleci (vyžadováno) do 72 hodin po poslední dávce bendamustinu).
- Subjekt nedostal chemoterapii během předchozích 3 týdnů před lymfodeplecí.
Kritéria způsobilosti, která musí být splněna před infuzí buněk po lymfodepleci:
- Žádné známky nekontrolované infekce nebo sepse.
- Negativní sérové těhotenství do 7 dnů po infuzi buněk (není nutné opakovat, pokud je v okně těhotenský test před lymfodeplecí).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Jednoramenné iC9.CAR19 T buňky
Bezpečnost článků iC9-CAR19 bude zkoumána pomocí návrhu 3+3. Úroveň dávky (DL) Dávka (#transdukované buňky/kg) -1 1 x 10^5
Lymfodepleční chemoterapie iv bendamustinem 70 mg/m2 a iv fludarabinem 30 mg/m2/den po 3 po sobě jdoucí dny bude podávána během 2-14 dnů před infuzí buněk. AP1903 (0,4 mg/kg), dimerizační činidlo pro zapojení a aktivaci bezpečnostního spínače kaspázy 9 ke spuštění smrti T-buněk iC9-CAR19 apoptózou, bude podáváno subjektům, u kterých se rozvine závažný syndrom uvolnění cytokinů (CRS) nebo imunitní efektorové buňky spojené s syndrom neurotoxicity (ICANS). |
iC9-CAR19 T buňky budou podávány licencovaným poskytovatelem zdravotní péče intravenózní injekcí po dobu 5-10 minut buď periferní nebo centrální linií.
70 mg/m2 IV podávaných jako denní infuze po dobu 3 dnů podle směrnic instituce 2 - 14 dní před infuzí T buněk.
Ostatní jména:
30 mg/m2 podávaných jako denní infuze po dobu 3 dnů podle směrnic instituce 2–14 dní před infuzí T buněk
Ostatní jména:
0,4 mg/kg AP1903 ve formě intravenózní infuze po dobu 2 hodin pro subjekty, u kterých se rozvine syndrom uvolnění cytokinů stupně 4 (CRS) nebo stupeň ≥3 CRS, který nereaguje na standardní péči, subjekty, u kterých se vyvine stupeň ≥3 spojený s imunitními efektorovými buňkami syndrom neurotoxicity (ICANS), který se nezlepší na stupeň ≤1 během 72 hodin se standardními zásahy péče, a subjekty se stupněm 4 ICANS jakéhokoli trvání, které mají známky mozkového edému a/nebo generalizovaného konvulzivního epileptického stavu. Subjekty v rozšiřující kohortě, u kterých se CRS ≥ 2. stupně nebo ICANS přetrvává ≥ 2. stupně, dvacet čtyři hodin po úvodní dávce standardní péče, mohou být součástí dílčí studie rimiducidu. Tyto subjekty obdrží jednu ze dvou přiřazených úrovní dávky. Dávky DL1 a DL2 jsou 0,05 mg/kg a 0,01 mg/kg pro subjekty a DL1: 0,1 mg/kg a DL2: 0,01 mg/kg pro subjekty s ICANS.
Ostatní jména:
500 mg/m2/den podávaných IV po dobu 3 po sobě jdoucích dnů
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Expanzní kohorta iC9-CAR19 buňky
Poté, co byla u dospělých stanovena tolerovatelná dávka buněk (TCD), může být do expanzní kohorty na TCD zařazeno až 18 dalších subjektů.
TCD je definována jako dávka, při které přibližně 0,20 subjektů zažívá dávku omezující toxicitu (0 - 1 ze 6 subjektů).
|
iC9-CAR19 T buňky budou podávány licencovaným poskytovatelem zdravotní péče intravenózní injekcí po dobu 5-10 minut buď periferní nebo centrální linií.
70 mg/m2 IV podávaných jako denní infuze po dobu 3 dnů podle směrnic instituce 2 - 14 dní před infuzí T buněk.
Ostatní jména:
30 mg/m2 podávaných jako denní infuze po dobu 3 dnů podle směrnic instituce 2–14 dní před infuzí T buněk
Ostatní jména:
0,4 mg/kg AP1903 ve formě intravenózní infuze po dobu 2 hodin pro subjekty, u kterých se rozvine syndrom uvolnění cytokinů stupně 4 (CRS) nebo stupeň ≥3 CRS, který nereaguje na standardní péči, subjekty, u kterých se vyvine stupeň ≥3 spojený s imunitními efektorovými buňkami syndrom neurotoxicity (ICANS), který se nezlepší na stupeň ≤1 během 72 hodin se standardními zásahy péče, a subjekty se stupněm 4 ICANS jakéhokoli trvání, které mají známky mozkového edému a/nebo generalizovaného konvulzivního epileptického stavu. Subjekty v rozšiřující kohortě, u kterých se CRS ≥ 2. stupně nebo ICANS přetrvává ≥ 2. stupně, dvacet čtyři hodin po úvodní dávce standardní péče, mohou být součástí dílčí studie rimiducidu. Tyto subjekty obdrží jednu ze dvou přiřazených úrovní dávky. Dávky DL1 a DL2 jsou 0,05 mg/kg a 0,01 mg/kg pro subjekty a DL1: 0,1 mg/kg a DL2: 0,01 mg/kg pro subjekty s ICANS.
Ostatní jména:
500 mg/m2/den podávaných IV po dobu 3 po sobě jdoucích dnů
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per National Cancer Institute's Common Terminology Criteria
Časové okno: Up to 4 weeks
|
Number of participants with treatment-attributed Grade ≥3 adverse events.Toxicity will be classified and graded according to the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, v5.0).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
Grade 1 Mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; intervention not indicated.
Grade 2 Moderate; minimal, local or noninvasive intervention indicated; limiting age-appropriate instrumental Activities of Daily Living (ADL).
Grade 3 Severe or medically significant but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; limiting self care ADL.
Grade 4 Life-threatening consequences; urgent intervention indicated.
Grade 5 Death related to AE.
|
Up to 4 weeks
|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Cytokine Release Syndrome (CRS)
Časové okno: Up to 4 weeks
|
Toxicity will be classified and graded as cytokine release syndrome (CRS) according to the American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) consensus grading system.
Grade 1 (mild): fever ≥38°C with no hypotension or hypoxia; Grade 2 (moderate): fever ≥38°C with hypotension not requiring vasopressors and/or hypoxia requiring low-flow oxygen (≤6 L/min nasal cannula or blow-by); Grade 3 (severe): fever ≥38°C with hypotension requiring a single vasopressor (± vasopressin) and/or hypoxia requiring high-flow oxygen (>6 L/min), facemask, nonrebreather, or Venturi mask; Grade 4 (life-threatening): fever ≥38°C with hypotension requiring multiple vasopressors (excluding vasopressin) and/or hypoxia requiring positive pressure ventilation; Grade 5: death.
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
|
Up to 4 weeks
|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS)
Časové okno: Up to 4 weeks
|
Toxicity will be classified and graded according to Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) symptoms will be graded according to the criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to 4 (critical).
Cytokine release syndrome (CRS) will be graded according to criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to grade 5 (death).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
|
Up to 4 weeks
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Identify a Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of iC9-CAR19 T Cells in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Časové okno: 4 weeks
|
The recommended phase 2 dose of iC9-CAR19 cells will be determined based on 3+3 dose finding rules and the tolerability of iC9-CAR19 cells assessed by NCI-CTCAE criteria, CRS grading criteria, and ICANS grading criteria.
|
4 weeks
|
|
Survival of iC9-CAR19 T Cells in Vivo
Časové okno: 15 years
|
Persistence of iC9-CAR19 T cells in vivo will be determined by quantitative polymerase chain reaction (PCR) and flow cytometry in samples of peripheral blood.
|
15 years
|
|
Overall Response Rate (ORR) (Rate of Complete Response (CR)) Mediated by Autologous iC9-CAR19 T Cells Administered to Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Časové okno: 15 years
|
ORR:
|
15 years
|
|
Overall Survival (OS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Časové okno: 15 years
|
OS will be measured from the date of administration of iC9-CAR19 T cells to the date of death.
Subjects who have not died by the analysis data cut-off date will be censored at their last date of contact.
|
15 years
|
|
Progression Free Survival (PFS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Časové okno: 15 years
|
PFS is day of infusion to date of disease progression (PD) or death due to any cause.
|
15 years
|
|
Duration of Response (DOR) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Who Experience an Objective Response Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Časové okno: 15 years
|
DOR is defined for subjects who experience an objective response as the date of first objective response to the date of disease progression (per the Lugano criteria, Response Criteria for Primary CNS Lymphoma Response Criteria for WM or IWCLL Revised Criteria for Response Assessment of Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) or death as a result of any cause.
Subjects who do not meet criteria for progression or death by the analysis cut-off date will be censored at their last evaluable disease assessment date.
|
15 years
|
|
Change in Patient-reported Symptoms
Časové okno: 1 year
|
Patient reported symptoms will be measured using selected symptoms from the NCI Patient Reported Outcomes-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE).
The PRO-CTCAE is a patient-reported outcome measurement system developed to characterize the frequency, severity and interference of symptomatic treatment toxicities.
Each of the symptom terms included in the PRO-CTCAE is assessed relative to one or more distinct attributes, including presence/absence, frequency, severity, and/or interference with usual or daily activities.
Responses are provided on a 5-point Likert scale: Frequency item: How OFTEN did you have?
(Never / Rarely / Occasionally / Frequently / Almost constantly); Severity item: What was the SEVERITY of your at its WORST?
(None / Mild / Moderate / Severe / Very severe);Interference item: How much did INTERFERE with your usual or daily activities?
(Not at all / A little bit / Somewhat / Quite a bit / Very much)
|
1 year
|
|
Change in Physical Function
Časové okno: 1 year
|
The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Physical Function Short Form 20a v1.0.
assesses one's ability to carry out activities that require physical actions, ranging from self-care (activities of daily living) to more complex activities that require a combination of skills, often within a social context.
"Physical Function" is inclusive of the term "disability" and includes the full spectrum of physical functioning from severe impairment to exceptional physical abilities.
Each question has five response options ranging in value from one to five, resulting in a total score (T-score) from 0 to 100.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
For positively-worded concepts like Physical Function, a T-score of 60 is one SD better than average.
By comparison, a Physical Function T-score of 40 is one SD worse than average.
|
1 year
|
|
Change in Health Related Quality of Life
Časové okno: 1 year
|
The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Global Health measures assess an individual's physical, mental, and social health.
The measures are generic, rather than disease-specific, and often use an "In General" item context as it is intended to globally reflect individuals' assessment of their health.
Each question has five response options ranging in value from one to five, which are summed into T-score values for physical and mental health.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
Thus, a person who has T- scores of 60 for the Global Physical Health or Global Mental Health scales is one standard deviation better (more healthy) than the general population.
|
1 year
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci nervového systému
- Patologické procesy
- Novotvary
- Novotvary podle histologického typu
- Syndrom systémové zánětlivé odpovědi
- Zánět
- Chemicky indukované poruchy
- Lymfoproliferativní poruchy
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Otrava
- Šokovat
- Patologické stavy, příznaky a symptomy
- Hemická a lymfatická onemocnění
- Syndrom uvolňování cytokinů
- Lymfom
- Lymfom, B-buňka
- Syndromy neurotoxicity
- Onemocnění imunitního systému
- Lymfatická onemocnění
- Imunoproliferativní poruchy
- Organické chemikálie
- Heterocyklické sloučeniny
- Benzimidazoly
- Heterocyklické sloučeniny, 2-prsten
- Heterocyklické sloučeniny, fúzované kroužek
- Uhlovodíky
- Kyseliny, acyklické
- Karboxylové kyseliny
- Fosforamidové hořčice
- Sloučeniny hořčice dusíku
- Hořčičné sloučeniny
- Uhlovodíky, halogenované
- Fosforamidy
- Organofosforové sloučeniny
- Butyráty
- Bendamustin hydrochlorid
- Cyklofosfamid
- Fludarabine
- Fludarabin fosfát
- AP 1903 Reagent
Další identifikační čísla studie
- LCCC 1813-ATL
- K12CA120780 (Grant/smlouva NIH USA)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .