Anti-CD19 CAR-T buňky s bezpečnostním spínačem s indukovatelnou kaspázou 9 pro B-buněčný lymfom
Studie fáze I autologních aktivovaných T-buněk cílených na antigen CD19 a obsahujících inducibilní bezpečnostní spínač kaspázy 9 u subjektů s relabujícím/refrakterním B-buněčným lymfomem
Tato výzkumná studie kombinuje 2 různé způsoby boje s nemocemi: protilátky a T buňky. Protilátky i T buňky byly použity k léčbě pacientů s rakovinou a obě se ukázaly být slibné, ale ani jedna sama o sobě nestačila k vyléčení většiny pacientů. Tato studie kombinuje T buňky a protilátky k vytvoření účinnější léčby. Zkoumaná léčba se nazývá autologní buňky chimérického antigenního receptoru T lymfocytů cílené proti podání antigenu CD19 (ATLCAR.CD19).
Předchozí studie ukázaly, že nový gen může být vložen do T buněk a zvýší jejich schopnost rozpoznávat a zabíjet rakovinné buňky. Nový gen, který je v této studii vložen do T buněk, vytváří část protilátky nazývané anti-CD19. Tato protilátka se přilepí na leukemické buňky, protože mají na vnější straně buněk látku zvanou CD19. Pro tuto studii byla protilátka anti-CD19 změněna tak, že místo toho, aby se volně vznášela v krvi, je nyní její část spojena s T buňkami. Když je protilátka připojena k T buňce tímto způsobem, nazývá se chimérický receptor. Zdá se, že tyto chimérické (kombinované) T buňky aktivované receptorem CD19 zabíjejí část nádoru, ale v těle nevydrží příliš dlouho, a tak jejich šance na boj s rakovinou nejsou známy.
Předběžné výsledky ukázaly, že subjekty dostávající tuto léčbu zaznamenaly nežádoucí vedlejší účinky včetně syndromu uvolňování cytokinů a neurotoxicity. V této studii, aby pomohly snížit syndrom uvolňování cytokinů a/nebo symptomy neurotoxicity, mají buňky ATLCAR.CD19 bezpečnostní spínač, který, když je aktivní, může způsobit, že buňky upadnou do klidu. Tyto upravené články ATLCAR.CD19 s bezpečnostním spínačem se označují jako články iC9-CAR19. Pokud subjekt trpí středně závažným až závažným syndromem uvolnění cytokinů a/nebo neurotoxicitou v důsledku podání buněk iC9-CAR19, může být subjektu podána dávka druhého studovaného léku, AP1903, pokud standardní intervence selhávají při zmírnění symptomů uvolňování cytokinů. syndrom a/nebo neurotoxicita. AP1903 aktivuje bezpečnostní spínač iC9-CAR19, čímž se sníží počet buněk iC9-CAR19 v krvi. Konečným cílem je určit, jakou dávku AP1903 lze podat, která sníží závažnost syndromu uvolnění cytokinů a/nebo neurotoxicitu, ale přesto umožní zbývajícím iC9-CAR19 buňkám účinně bojovat s lymfomem.
Primárním účelem této studie je určit, zda je příjem buněk iC9-CAR19 bezpečný a snesitelný u pacientů s relabujícím/refrakterním B-buněčným lymfomem, primárním lymfomem centrálního nervového systému a chronickou lymfocytární leukémií (CLL)/lymfomem malých lymfocytů (SLL).
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Tato studie je studií fáze I pro zjištění dávky, která má určit, zda buňky chimérického antigenního receptoru T (CAR-T) zacílené na antigen CD19 a obsahující indukovatelný bezpečnostní spínač kaspázy 9 mohou být bezpečně podávány dospělým subjektům s relabujícím nebo refrakterním B-buněčným lymfomem, primární lymfom centrálního nervového systému a chronická lymfocytární leukémie (CLL)/lymfom malých lymfocytů (SLL). Bezpečnost článků iC9-CAR19 bude zkoumána pomocí návrhu 3+3. Počáteční dávka 1 x 106 transdukovaných buněk/kg (úroveň dávky 1) zařadí alespoň 3 subjekty do počáteční kohorty. Pokud se u těchto 3 subjektů nevyskytnou žádné toxicity omezující dávku (DLT) do 4 týdnů od infuze buněk, pak další kohorta vyhodnotí 2 x 106 transdukovaných buněk/kg. Pokud je toxicita u 1/3 subjektů v počáteční kohortě, bude kohorta rozšířena až na 6 subjektů. Během zkoumání dávky iC9-CAR19 T lymfocytů bude subjektům, u kterých se rozvinul stupeň, podán rimiducid (0,4 mg/kg), dimerizační činidlo, které je navrženo tak, aby aktivovalo a aktivovalo bezpečnostní spínač kaspázy 9 ke spuštění smrti T lymfocytů iC9-CAR19 apoptózou. 4 syndrom uvolnění cytokinů (CRS) nebo CRS stupně ≥ 3, který nereaguje na standardní zásahy péče, a u subjektů, u kterých se rozvine syndrom neurotoxicity asociované s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) stupně ≥ 3, který se nezlepší na stupeň ≤ 1 do 72 hodin se standardními intervencemi péče a subjekty s ICANS 4. stupně jakéhokoli trvání, které mají známky mozkového edému a/nebo generalizovaného konvulzivního epileptického stavu. Poté, co byla stanovena tolerovatelná dávka buněk (TCD) iC9-CAR19 T buněk, může být do expanzní kohorty na TCD zařazeno až 18 dalších dospělých subjektů. Rimiducid bude podáván subjektům v expanzní kohortě, u kterých se vyvine ≥3 syndrom imunitní efektorové buňky asociované neurotoxicity (ICANS), který se nezlepší na stupeň ≤1 do 72 hodin při standardní péči, a subjektům se 4. stupněm ICANS jakéhokoli trvání, které mají známky mozkového edému a/nebo generalizovaného konvulzivního status epilepticus. Subjekty v rozšiřující kohortě, u nichž se CRS ≥2. stupně nebo ICANS přetrvává ≥24 hodin po počáteční standardní péči (tocilizumab u CRS nebo steroidy u ICANS), mohou být součástí dílčí studie rimiducid. Tito jedinci dostanou jednu ze dvou přiřazených úrovní dávky rimiducidu s jejich druhou standardní léčbou. U těchto subjektů bude měřeno procento snížení CAR T buněk. Pokud CRS nebo ICANS subjektů nereaguje na standardní léčbu a přiřazenou dávkovou hladinu rimiducidu, subjektům s CRS nebo ICANS ≥stupně 3 bude poté podána plná dávka (0,4 mg/kg) rimiducidu. Pokud je CRS nebo ICANS subjektu na stupni 2 48 hodin po první dávce rimiducidu, dostane další dávku rimiducidu na přidělené úrovni dávky.
Odběr buněk Periferní krev, až 300 ml (až 3 odběry) bude získána od subjektů pro odběr buněk. U subjektů s nedostatečným počtem lymfocytů v periferní krvi může být provedena leukaferéza k izolaci dostatečného množství T buněk. Parametry pro aferézu budou až 2 objemy krve.
Lymfodepleční režim Subjekty dostanou "prekondicionační" cytoredukční režim bendamustin 70 mg/m2/den podávaný IV, po kterém následuje IV dávka fludarabinu 30 mg/m2/den podávaná po 3 po sobě jdoucí dny. Tyto látky budou podávány podle institucionálních směrnic. Profylaxe (např. hydratace, antiemetika atd.) potřebná před chemoterapií fludarabinem a bendamustinem bude poskytnuta podle institucionálních směrnic. Podle uvážení klinického zkoušejícího lze u jedinců se známou anamnézou intolerance bendamustinu zvážit lymfodepleci s cyklofosfamidem 500 mg/m2/den podávaným iv, po kterém následuje iv dávka fludarabinu 30 mg/m2/den podávaná 3 po sobě jdoucí dní. Tyto látky budou podávány podle institucionálních směrnic.
Podávání iC9-CAR19 T-buněk Po lymfodepleci budou subjekty, které splňují kritéria způsobilosti pro buněčnou terapii, dostávat iC9-CAR19 T-buňky během 2-14 dnů po dokončení lymfodeplečního chemoterapeutického režimu. Po lymfodepleci bude iC9-CAR19 podáván v dávkách specifikovaných v protokolu. Nedávno publikovaná studie s refrakterními DLBCL prokázala, že dávka 2 x 106 CAR19+ T buněk/kg byla bezpečná a spojená s významnou in vivo expanzí a očekáváme podobné výsledky s iC9-CAR19+ T buňkami.
Trvání terapie Terapie v této studii zahrnuje 1 infuzi buněk iC9-CAR19.
Trvání sledování Subjekty, které dostanou buněčnou infuzi, budou sledovány po dobu až 15 let pro vyhodnocení replikace kompetentního retroviru nebo až do smrti, podle toho, co nastane dříve. Jedinci, kteří jsou vyřazeni ze studie a nedostávají produkt buněčné terapie kvůli nepřijatelným nežádoucím účinkům, budou sledováni až do vyřešení nebo stabilizace nežádoucího jevu.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Catherine Cheng
- Telefonní číslo: 919-445-4208
- E-mail: catherine_cheng@med.unc.edu
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Kelly Hoye
- Telefonní číslo: 919-445-9676
- E-mail: kelly_hoye@med.unc.edu
Studijní místa
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Spojené státy, 27599
- Nábor
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Natalie Grover, MD
-
Kontakt:
- Catherine Cheng
- Telefonní číslo: 919-445-4208
- E-mail: catherine_cheng@med.unc.edu
-
Kontakt:
- Kelly Hoye
- Telefonní číslo: 919-445-9676
- E-mail: kelly_hoye@med.unc.edu
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení do studie:
Pokud není uvedeno jinak, subjekty musí splnit všechna následující kritéria, aby se mohly zúčastnit všech fází této studie:
- Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací.
- Dospělí ve věku ≥ 18 let.
- Histologicky potvrzený B-buněčný NHL, včetně následujících typů definovaných WHO 2016:
Agresivní lymfomy:
- DLBCL není uvedeno jinak (NOS)
- velký B buněčný lymfom bohatý na T buňky/histiocyty; primární kožní DLBCL, typ nohy; EBV-pozitivní DLBCL NOS; DLBCL spojený s chronickým zánětem; velký B-buněčný lymfom s přeuspořádáním IRF4; Intravaskulární velkobuněčný B-lymfom; ALK-pozitivní velkobuněčný B-lymfom
- Primární mediastinální (thymický) velkobuněčný B-lymfom
- B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6; B-buněčný lymfom vysokého stupně, NOS
- B-buněčný lymfom, neklasifikovatelný, se znaky mezi DLBCL a klasickým Hodgkinovým lymfomem
- Zahrnuta bude také transformace indolentního lymfomu nebo CLL na DLBCL
- Burkittův lymfom
- Primární lymfom CNS
Indolentní lymfomy:
- Folikulární lymfom
- Lymfom okrajové zóny sleziny
- Extranodální lymfom marginální zóny lymfoidní tkáně asociované se sliznicí
- Uzlinový lymfom marginální zóny
- Waldenstromova makroglobulinémie (lymfoplasmacytický lymfom)
- Lymfom z plášťových buněk
- CLL/SLL podle kritérií Mezinárodního semináře o chronické lymfocytární leukémii (IWCLL).
Vhodné jsou subjekty s postižením CNS lymfomem.
--U agresivních lymfomů musí mít relabující nebo refrakterní onemocnění poté, co dostal alespoň 2 předchozí linie systémové terapie, včetně minimálně:
- Monoklonální protilátka anti-CD20
- Chemoterapeutický režim obsahující antracykliny (pokud je vhodný)
- Autologní transplantace kmenových buněk (pokud je vhodná)
- Subjekty s primárním lymfomem CNS musely selhat alespoň v 1 předchozí linii terapie, která zahrnovala vysokou dávku methotrexátu.
- U indolentních lymfomů musí subjekty podstoupit alespoň 2 předchozí linie terapie jejich lymfomu
Subjekty se specificky relabující/refrakterní chronickou lymfocytární leukémií/malým lymfocytárním lymfomem musely podstoupit alespoň 2 předchozí léčebné režimy, které mohou zahrnovat, ale bez omezení:
- Kombinace anti-CD20 monoklonální protilátky a alkylačního činidla, OR
- Brutonův inhibitor tyrosinkinázy, OR
- BCL-2 inhibitor v kombinaci s anti-CD20 monoklonální protilátkou. Subjekty s předchozími nebo souběžnými malignitami stejného nebo odlišného typu nádoru, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného léčiva, jsou způsobilí k zařazení podle uvážení klinického zkoušejícího.
- Subjekty, u kterých došlo k recidivě po alogenní transplantaci kmenových buněk, budou způsobilé, pokud splňují další kritéria pro zařazení a nemají žádnou aktivní reakci štěpu proti hostiteli (GVHD)
- Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle Luganových kritérií, kritérií odpovědi pro primární lymfom CNS nebo kritérií WM nebo kritérií IWCLL. Subjekty s postižením pouze kostní dřeně jsou způsobilé.
- Karnofského skóre > 60 %
- Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studie. WOCBP jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly bez menstruace déle než 1 rok. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat z: dvou bariérových metod nebo bariérové metody plus hormonální metody k zabránění těhotenství. Subjekty WOCBP budou také instruovány, aby řekli svým mužským partnerům, aby používali kondom.
Kritéria vyloučení ze studie:
Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií vyloučení se nebudou moci zúčastnit této studie (odběr, lymfodeplece a buněčná infuze):
- Subjekt je těhotný nebo kojící.
- Nádor v místě, kde by zvětšení mohlo způsobit obstrukci dýchacích cest.
- Současné užívání systémových kortikosteroidů v dávkách ≥10 mg prednisonu denně nebo jeho ekvivalentu; ti, kteří dostávají <10 mg denně, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího.
- Aktivní infekce HIV, HTLV, HBV, HCV (může probíhat v době odběru buněk; k vytvoření transdukovaných buněk budou použity pouze vzorky potvrzující nepřítomnost aktivní infekce) definovaná jako špatně kontrolovaná terapií. Od subjektů se vyžaduje, aby měli negativní protilátky proti HIV, negativní protilátky HTLV1 a HTLV2, negativní povrchový antigen hepatitidy B a negativní protilátky proti HCV nebo virovou zátěž. Kromě toho budou jedinci s pozitivní jádrovou protilátkou proti hepatitidě B testováni na virovou nálož hepatitidy B a jedinci s pozitivní virovou hepatitidou B budou také vyloučeni.
- Subjekt musí mít buď jádrovou protilátku negativní HBV (výsledky mohou být čekány v době odběru buněk) NEBO pokud je subjekt pozitivní na jádrovou protilátku hepatitidy B, musí si nechat zkontrolovat virovou nálož hepatitidy B. Tyto subjekty budou vyloučeny, pokud je jejich virová nálož pozitivní na začátku. Subjekty, které jsou pozitivní na základní protilátku a negativní na virovou nálož, budou považovány za vhodné.
- Anamnéza nesnášenlivosti fludarabinu. Poznámka: Subjekty s anamnézou intolerance bendamustinu mohou být zváženy pro zařazení podle uvážení klinického zkoušejícího, pokud jsou kandidáty na lymfodepleci cyklofosfamidem a fludarabinem.
Kritéria způsobilosti, která je třeba splnit před zadáním zakázky:
- Subjekty musí podepsat souhlas s odběrem buněk.
- Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
- Důkaz o přiměřené funkci orgánu, jak je definováno:
Do 7 dnů před zadáním zakázky je nutné splnit následující požadavky:
- Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN). Subjekty s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeny i přes celkovou hladinu bilirubinu > 1,5 mg/dl, pokud je jejich konjugovaný bilirubin < 1,5× ULN)
- AST ≤ 3krát ULN
- Clearance kreatininu (CrCl) >30 ml/min na Cockcrofta a Gaulta
Pulzní oxymetrie > 90 % na vzduchu v místnosti
- Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥35 % podle měření ECHO, bez dalších známek dekompenzovaného srdečního selhání.
- U pacientů s onemocněním hodnoceným zobrazením jsou výsledky zobrazení během 90 dnů před odběrem k posouzení přítomnosti aktivního onemocnění. Není-li onemocnění měřitelné zobrazením, důkaz aktivního onemocnění do 90 dnů od odběru prostřednictvím biopsie kostní dřeně nebo SPEP/imunofixace.
- Negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před odběrem nebo dokumentací, že subjekt je po menopauze. Postmenopauzální stav musí být potvrzen dokumentací absence menses po dobu > 1 roku nebo dokumentací chirurgické menopauzy zahrnující bilaterální ooforektomii.
Kritéria způsobilosti, která musí být splněna před lymfodeplecí:
- Před lymfodeplecí je nutné získat písemný informovaný souhlas se zařazením do studie CAR T-buňky terapie.
- Výsledky zobrazování do 7 dnů před lymfodeplecí. K zobrazení měřitelného nebo hodnotitelného onemocnění musí dojít alespoň 3 týdny po poslední terapii (používá se jako základní měřítko pro dokumentaci progrese před lymfodeplecí). Snímání není nutné opakovat, pokud je do 7 dnů před lymfodeplecí. U WM není nutné opakovat zobrazování před lymfodeplecí, pokud není při screeningu prokázáno onemocnění.
- Důkaz o přiměřené funkci orgánu, jak je definováno:
Do 72 hodin před lymfodeplecí jsou vyžadovány následující:
- Přiměřená funkce kostní dřeně (ANC ≥1,0 x 10^9/l a krevní destičky ≥50 x 10^9/l), pokud to nesouvisí s postižením lymfomem. Subjekty nemohly dostat transfuzi krevních destiček do 7 dnů po lymfodepleci.
- Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN). Subjekty s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeny i přes celkovou hladinu bilirubinu > 1,5 mg/dl, pokud je jejich konjugovaný bilirubin < 1,5× ULN)
- AST ≤ 3krát ULN
- Clearance kreatininu (CrCl) >30 ml/min na Cockcrofta a Gaulta
- Pulzní oxymetrie > 90 % na vzduchu v místnosti
- Negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před lymfodeplecí nebo dokumentací, že subjekt je po menopauze. Postmenopauzální stav musí být potvrzen dokumentací absence menstruace po dobu > 1 roku nebo dokumentací chirurgické menopauzy zahrnující bilaterální ooforektomii.
- U subjektů s CLL/SLL nebo lymfomem s postižením pouze kostní dřeně biopsie kostní dřeně během 28 dnů před lymfodeplecí.
- Subjekty, které byly léčeny myšími protilátkami, musí mít dokumentaci nepřítomnosti lidských anti-myších protilátek (HAMA) před lymfodeplecí. Subjekty, které dostaly předchozí terapii myšími protilátkami, musí mít dokumentaci nepřítomnosti HAMA do 8 týdnů po lymfodepleci nebo po poslední terapii myšími protilátkami (podle toho, co je nejkratší). U subjektů, které dostávají myší monoklonální protilátky nebo myší-lidské chimérické monoklonální protilátky mezi odběrem a lymfodeplecí, by mělo být testování HAMA provedeno do 4 týdnů před lymfodeplecí a po poslední dávce monoklonální protilátky.
- Dostupné autologní transdukované aktivované T buňky splňují certifikát analýzy.
- Během předchozích šesti týdnů před lymfodeplecí nedostal žádné zkoumané látky ani nedostal žádné nádorové vakcíny.
- Subjekt neužívá zakázanou nebo kontraindikovanou medikaci před lymfodeplecí. Kontraindikované léky by měly být vysazeny alespoň dva týdny před plánovanou lymfodeplecí nebo alespoň 5 poločasů kontraindikované medikace, podle toho, co je kratší.
- Subjekt neužívá silné inhibitory CYP1A2 (např. fluvoxamin, ciprofloxacin), protože ty mohou zvyšovat plazmatické koncentrace bendamustinu a snižovat plazmatické koncentrace jeho metabolitů. Viz http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ pro aktualizovaný seznam silných inhibitorů CYP1A2. (To platí pro subjekty, které dostávají bendamustin pro lymfodepleci (vyžadováno) do 72 hodin po poslední dávce bendamustinu).
- Subjekt nedostal chemoterapii během předchozích 3 týdnů před lymfodeplecí.
Kritéria způsobilosti, která musí být splněna před infuzí buněk po lymfodepleci:
- Žádné známky nekontrolované infekce nebo sepse.
- Negativní sérové těhotenství do 7 dnů po infuzi buněk (není nutné opakovat, pokud je v okně těhotenský test před lymfodeplecí).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Jednoramenné iC9.CAR19 T buňky
Bezpečnost článků iC9-CAR19 bude zkoumána pomocí návrhu 3+3. Úroveň dávky (DL) Dávka (#transdukované buňky/kg) -1 1 x 10^5
Lymfodepleční chemoterapie iv bendamustinem 70 mg/m2 a iv fludarabinem 30 mg/m2/den po 3 po sobě jdoucí dny bude podávána během 2-14 dnů před infuzí buněk. AP1903 (0,4 mg/kg), dimerizační činidlo pro zapojení a aktivaci bezpečnostního spínače kaspázy 9 ke spuštění smrti T-buněk iC9-CAR19 apoptózou, bude podáváno subjektům, u kterých se rozvine závažný syndrom uvolnění cytokinů (CRS) nebo imunitní efektorové buňky spojené s syndrom neurotoxicity (ICANS). |
iC9-CAR19 T buňky budou podávány licencovaným poskytovatelem zdravotní péče intravenózní injekcí po dobu 5-10 minut buď periferní nebo centrální linií.
70 mg/m2 IV podávaných jako denní infuze po dobu 3 dnů podle směrnic instituce 2 - 14 dní před infuzí T buněk.
Ostatní jména:
30 mg/m2 podávaných jako denní infuze po dobu 3 dnů podle směrnic instituce 2–14 dní před infuzí T buněk
Ostatní jména:
0,4 mg/kg AP1903 ve formě intravenózní infuze po dobu 2 hodin pro subjekty, u kterých se rozvine syndrom uvolnění cytokinů stupně 4 (CRS) nebo stupeň ≥3 CRS, který nereaguje na standardní péči, subjekty, u kterých se vyvine stupeň ≥3 spojený s imunitními efektorovými buňkami syndrom neurotoxicity (ICANS), který se nezlepší na stupeň ≤1 během 72 hodin se standardními zásahy péče, a subjekty se stupněm 4 ICANS jakéhokoli trvání, které mají známky mozkového edému a/nebo generalizovaného konvulzivního epileptického stavu. Subjekty v rozšiřující kohortě, u kterých se CRS ≥ 2. stupně nebo ICANS přetrvává ≥ 2. stupně, dvacet čtyři hodin po úvodní dávce standardní péče, mohou být součástí dílčí studie rimiducidu. Tyto subjekty obdrží jednu ze dvou přiřazených úrovní dávky. Dávky DL1 a DL2 jsou 0,05 mg/kg a 0,01 mg/kg pro subjekty a DL1: 0,1 mg/kg a DL2: 0,01 mg/kg pro subjekty s ICANS.
Ostatní jména:
500 mg/m2/den podávaných IV po dobu 3 po sobě jdoucích dnů
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Expanzní kohorta iC9-CAR19 buňky
Poté, co byla u dospělých stanovena tolerovatelná dávka buněk (TCD), může být do expanzní kohorty na TCD zařazeno až 18 dalších subjektů.
TCD je definována jako dávka, při které přibližně 0,20 subjektů zažívá dávku omezující toxicitu (0 - 1 ze 6 subjektů).
|
iC9-CAR19 T buňky budou podávány licencovaným poskytovatelem zdravotní péče intravenózní injekcí po dobu 5-10 minut buď periferní nebo centrální linií.
70 mg/m2 IV podávaných jako denní infuze po dobu 3 dnů podle směrnic instituce 2 - 14 dní před infuzí T buněk.
Ostatní jména:
30 mg/m2 podávaných jako denní infuze po dobu 3 dnů podle směrnic instituce 2–14 dní před infuzí T buněk
Ostatní jména:
0,4 mg/kg AP1903 ve formě intravenózní infuze po dobu 2 hodin pro subjekty, u kterých se rozvine syndrom uvolnění cytokinů stupně 4 (CRS) nebo stupeň ≥3 CRS, který nereaguje na standardní péči, subjekty, u kterých se vyvine stupeň ≥3 spojený s imunitními efektorovými buňkami syndrom neurotoxicity (ICANS), který se nezlepší na stupeň ≤1 během 72 hodin se standardními zásahy péče, a subjekty se stupněm 4 ICANS jakéhokoli trvání, které mají známky mozkového edému a/nebo generalizovaného konvulzivního epileptického stavu. Subjekty v rozšiřující kohortě, u kterých se CRS ≥ 2. stupně nebo ICANS přetrvává ≥ 2. stupně, dvacet čtyři hodin po úvodní dávce standardní péče, mohou být součástí dílčí studie rimiducidu. Tyto subjekty obdrží jednu ze dvou přiřazených úrovní dávky. Dávky DL1 a DL2 jsou 0,05 mg/kg a 0,01 mg/kg pro subjekty a DL1: 0,1 mg/kg a DL2: 0,01 mg/kg pro subjekty s ICANS.
Ostatní jména:
500 mg/m2/den podávaných IV po dobu 3 po sobě jdoucích dnů
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků s nežádoucími účinky jako míra bezpečnosti a snášenlivosti iC9-CAR19 T buněk
Časové okno: 4 týdny
|
Toxicita bude klasifikována a klasifikována podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE, verze 5.0) National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events.
Stupeň 1 Mírný; asymptomatické nebo mírné příznaky; pouze klinická nebo diagnostická pozorování; zásah není indikován.
Stupeň 2 Střední; indikována minimální, lokální nebo neinvazivní intervence; omezení instrumentálních činností denního života (ADL) přiměřených věku.
Stupeň 3 Závažný nebo lékařsky významný, ale bezprostředně život neohrožující; indikována hospitalizace nebo prodloužení hospitalizace; deaktivace; omezení sebepéče ADL.
4. stupeň Život ohrožující následky; indikován urgentní zásah.
Stupeň 5 Smrt související s AE. Příznaky ICANS budou odstupňovány podle ASBMT ICANS Consensus Grading pro dospělé (stupnice od 1-mírné do 4-kritických) a symptomy syndromu uvolnění cytokinů (CRS) budou odstupňovány podle ASBMT CRS Consensus Grading (škála od 1-mírné do 5- smrt).
|
4 týdny
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Identifikujte doporučenou dávku fáze 2 (RP2D) iC9-CAR19 T buněk u subjektů s relabujícím nebo refrakterním B-buněčným lymfomem nebo CLL/SLL
Časové okno: 4 týdny
|
Doporučená dávka 2. fáze buněk iC9-CAR19 bude stanovena na základě pravidel pro stanovení dávky 3+3 a snášenlivosti buněk iC9-CAR19 hodnocené podle kritérií NCI-CTCAE, klasifikačních kritérií CRS a klasifikačních kritérií ICANS.
|
4 týdny
|
|
Přežití iC9-CAR19 T buněk in vivo
Časové okno: 15 let
|
Perzistence iC9-CAR19 T buněk in vivo bude stanovena pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) a průtokové cytometrie ve vzorcích periferní krve.
|
15 let
|
|
Celková míra odpovědi (ORR) (míra kompletní odpovědi (CR)) zprostředkovaná autologními iC9-CAR19 T buňkami podávanými subjektům s relabujícím nebo refrakterním B-buněčným lymfomem nebo CLL/SLL
Časové okno: 15 let
|
ORR:
|
15 let
|
|
Celkové přežití (OS) u subjektů s relabujícím nebo refrakterním B-buněčným lymfomem nebo CLL/SLL po infuzi iC9-CAR19 T buněk
Časové okno: 15 let
|
OS bude měřeno od data podání iC9-CAR19 T buněk do data úmrtí.
Subjekty, které nezemřely do data uzávěrky dat analýzy, budou cenzurovány k datu jejich posledního kontaktu.
|
15 let
|
|
Přežití bez progrese (PFS) u subjektů s relabujícím nebo refrakterním B-buněčným lymfomem nebo CLL/SLL po infuzi iC9-CAR19 T buněk
Časové okno: 15 let
|
PFS je den od podání infuze do data progrese onemocnění (PD) nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
|
15 let
|
|
Doba trvání odpovědi (DOR) u subjektů s relabujícím nebo refrakterním B-buněčným lymfomem nebo CLL/SLL, kteří po infuzi iC9-CAR19 T buněk zaznamenají objektivní odpověď
Časové okno: 15 let
|
DOR je definován pro subjekty, které zaznamenají objektivní odpověď jako datum první objektivní odpovědi na datum progrese onemocnění (podle luganských kritérií, kritérií odpovědi pro primární lymfom CNS kritérií odpovědi pro WM nebo IWCLL revidovaných kritérií pro hodnocení odpovědi na chronickou lymfocytární leukémii /Small Lymphocytic Lymfom) nebo smrt v důsledku jakékoli příčiny.
Subjekty, které nesplňují kritéria pro progresi nebo smrt do data uzávěrky analýzy, budou cenzurovány k jejich poslednímu hodnotitelnému datu hodnocení onemocnění.
|
15 let
|
|
Změna symptomů hlášených pacientem
Časové okno: 1 rok
|
Symptomy hlášené pacientem budou měřeny pomocí vybraných symptomů z NCI Patient Reported Outcomes-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE).
PRO-CTCAE je pacientem hlášený systém měření výsledků vyvinutý k charakterizaci frekvence, závažnosti a interference symptomatických léčebných toxicit.
Každý z výrazů symptomů zahrnutých v PRO-CTCAE je hodnocen ve vztahu k jednomu nebo více odlišným atributům, včetně přítomnosti/nepřítomnosti, frekvence, závažnosti a/nebo interference s obvyklými nebo denními aktivitami.
Odpovědi jsou poskytovány na 5bodové Likertově škále: Položka frekvence: Jak ČASTO jste měli?
(Nikdy / Zřídka / Příležitostně / Často / Téměř neustále); Položka závažnosti: Jaká byla vaše NEJHORŠÍ ZÁVAŽNOST?
(Žádné / Mírné / Střední / Vážné / Velmi závažné); Položka rušení: Do jaké míry RUŠILY vaše obvyklé nebo každodenní činnosti?
(Vůbec ne / Trochu / Poněkud / Docela trochu / Velmi)
|
1 rok
|
|
Změna fyzické funkce
Časové okno: 1 rok
|
Informační systém měření výsledků hlášených pacientem (PROMIS) Fyzická funkce Krátký formulář 20a v1.0.
posuzuje schopnost člověka vykonávat činnosti, které vyžadují fyzické činnosti, od sebeobsluhy (činnosti každodenního života) až po složitější činnosti, které vyžadují kombinaci dovedností, často v sociálním kontextu.
"Fyzická funkce" zahrnuje termín "postižení" a zahrnuje celé spektrum fyzického fungování od těžkého poškození až po výjimečné fyzické schopnosti.
Každá otázka má pět možností odpovědi v rozsahu od jedné do pěti, což vede k celkovému skóre (T-skóre) od 0 do 100.
Vyšší PROMIS T-skóre představuje více z měřeného konceptu.
U pozitivně formulovaných pojmů, jako je fyzická funkce, je T-skóre 60 o jednu SD lepší než průměr.
Pro srovnání, T-skóre fyzické funkce 40 je o jednu SD horší než průměr.
|
1 rok
|
|
Změna kvality života související se zdravím
Časové okno: 1 rok
|
Globální zdravotní opatření v rámci informačního systému měření výsledků hlášených pacientem (PROMIS) hodnotí fyzické, duševní a sociální zdraví jednotlivce.
Opatření jsou obecná, nikoli specifická pro onemocnění, a často používají kontext položky „Obecně“, protože mají globálně odrážet hodnocení zdraví jednotlivců.
Každá otázka má pět možností odpovědi v rozmezí hodnot od jedné do pěti, které jsou sečteny do hodnot T-skóre pro fyzické a duševní zdraví.
Vyšší PROMIS T-skóre představuje více z měřeného konceptu.
Osoba, která má T-skóre 60 pro škály Globální fyzické zdraví nebo Globální duševní zdraví, je tedy o jednu standardní odchylku lepší (zdravější) než běžná populace.
|
1 rok
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Lymfoproliferativní poruchy
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Lymfom
- Lymfom, B-buňka
- Onemocnění imunitního systému
- Lymfatická onemocnění
- Imunoproliferativní poruchy
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antirevmatika
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Antineoplastická činidla, Alkylační
- Alkylační činidla
- Myeloablativní agonisté
- Cyklofosfamid
- Bendamustin hydrochlorid
- Fludarabin
Další identifikační čísla studie
- LCCC 1813-ATL
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na iC9-CAR19 T buňky
-
Institute of Hematology and Blood Transfusion,...NáborNon-Hodgkinův lymfom, relaps | Non-Hodgkinův lymfom refrakterní | Recidivující nebo refrakterní akutní lymfoblastická leukémie B-buněkČesko
-
University College, LondonDokončenoCD19+ Malignity: Relaps po alogenní transplantaciSpojené království
-
UNC Lineberger Comprehensive Cancer CenterUnited States Department of Defense; Bellicum PharmaceuticalsNáborMalobuněčný karcinom plic | Rakovina plic | Nemalobuněčný karcinom plicSpojené státy
-
UNC Lineberger Comprehensive Cancer CenterZatím nenabírámeRakovina slinivky břišní | Relaps | Odolná rakovinaSpojené státy
-
Roger Williams Medical CenterStaženoRakovina žaludku
-
Roger Williams Medical CenterPozastavenoMetastatické rakovinySpojené státy
-
920th Hospital of Joint Logistics Support Force...Gracell Biotechnology Shanghai Co., Ltd.; Kunming Hope of Health HospitalNáborRecidivující nebo refrakterní akutní lymfoblastická leukémie B-buněk | Relapsovaný nebo refrakterní B-buněčný non-Hodgkinův lymfomČína
-
Ruijin HospitalShanghai Essight Bio Co.,LtdNábor
-
UNC Lineberger Comprehensive Cancer CenterThe Leukemia and Lymphoma Society; Bellicum PharmaceuticalsNáborOnemocnění imunitního systému | Imunoproliferativní poruchy | Akutní lymfoblastická leukémieSpojené státy
-
Bambino Gesù Hospital and Research InstituteNáborGliom vysokého stupně | Meduloblastom, dětství | Difúzní vnitřní pontinský gliom | Difuzní gliom střední linie | Embryonální nádor | Mozkový nádor pro dospělé | Nádor mozku, dětskýItálie