Anti-CD19 CAR-T-celler med induserbar Caspase 9-sikkerhetsbryter for B-celle lymfom
En fase I-studie av autologe aktiverte T-celler rettet mot CD19-antigenet og inneholder den induserbare Caspase 9-sikkerhetsbryteren hos personer med residiverende/refraktær B-celle lymfom
Denne forskningsstudien kombinerer 2 forskjellige måter å bekjempe sykdom på: antistoffer og T-celler. Både antistoffer og T-celler har blitt brukt til å behandle pasienter med kreft, og begge har vist lovende, men ingen av dem alene har vært tilstrekkelig til å kurere de fleste pasienter. Denne studien kombinerer både T-celler og antistoffer for å skape en mer effektiv behandling. Behandlingen som forskes på kalles autologe T-lymfocytt-kimeriske antigenreseptorceller rettet mot administrering av CD19-antigen (ATLCAR.CD19).
Tidligere studier har vist at et nytt gen kan settes inn i T-celler og vil øke deres evne til å gjenkjenne og drepe kreftceller. Det nye genet som settes inn i T-cellene i denne studien lager et stykke av et antistoff kalt anti-CD19. Dette antistoffet fester seg til leukemiceller fordi de har et stoff på utsiden av cellene kalt CD19. For denne studien er anti-CD19-antistoffet endret slik at i stedet for å flyte fritt i blodet, er delen av det nå koblet til T-cellene. Når et antistoff er koblet til en T-celle på denne måten kalles det en kimær reseptor. Disse CD19 kimære (kombinasjons) reseptoraktiverte T-cellene ser ut til å drepe noe av svulsten, men de varer ikke særlig lenge i kroppen, og derfor er sjansene deres for å bekjempe kreften ukjente.
Foreløpige resultater har vist at forsøkspersoner som får denne behandlingen har opplevd uønskede bivirkninger inkludert cytokinfrigjøringssyndrom og nevrotoksisitet. I denne studien, for å redusere cytokinfrigjøringssyndrom og/eller nevrotoksisitetssymptomer, har ATLCAR.CD19-cellene en sikkerhetsbryter som, når den er aktiv, kan føre til at cellene blir sovende. Disse modifiserte ATLCAR.CD19-cellene med sikkerhetsbryteren omtales som iC9-CAR19-celler. Hvis forsøkspersonen opplever moderat til alvorlig cytokinfrigjøringssyndrom og/eller nevrotoksisitet som et resultat av å ha fått iC9-CAR19-celler, kan forsøkspersonen gis en dose av et andre studiemedikament, AP1903, hvis standardintervensjoner ikke klarer å lindre symptomene på cytokinfrigjøring. syndrom og/eller nevrotoksisitet. AP1903 aktiverer iC9-CAR19-sikkerhetsbryteren, og reduserer antallet iC9-CAR19-celler i blodet. Det endelige målet er å bestemme hvilken dose av AP1903 som kan gis som reduserer alvorlighetsgraden av cytokinfrigjøringssyndromet og/eller nevrotoksisiteten, men som fortsatt lar de gjenværende iC9-CAR19-cellene effektivt bekjempe lymfomet.
Hovedformålet med denne studien er å avgjøre om mottak av iC9-CAR19-celler er trygt og tolerabelt hos pasienter med residiverende/refraktær B-celle lymfom, primær sentralnervesystemlymfom og kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/små lymfatisk lymfom (SLL).
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Denne studien er en fase I-dosefinnende studie for å avgjøre om kimære antigenreseptor T (CAR-T)-celler rettet mot CD19-antigenet og inneholder den induserbare caspase 9-sikkerhetsbryteren trygt kan administreres til voksne personer med residiverende eller refraktær B-celle lymfom, primært sentralnervesystem lymfom og kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/små lymfatisk lymfom (SLL). Sikkerheten til iC9-CAR19-celler vil bli undersøkt ved å bruke 3+3-designet. Startdosen på 1 x 106 transduserte celler/kg (dosenivå 1) vil inkludere minst 3 forsøkspersoner i den første kohorten. Hvis det ikke er noen dosebegrensende toksisitet (DLT) innen 4 uker etter celleinfusjonen i disse 3 individene, vil neste kohort evaluere 2 x 106 transduserte celler/kg. Hvis det er toksisitet hos 1/3 forsøkspersoner i den første kohorten, vil kohorten utvides til å registrere opptil 6 forsøkspersoner. Under iC9-CAR19 T-celledoseutforskning vil rimiducid (0,4 mg/kg), et dimeriserende middel som er designet for å aktivere og aktivere caspase 9 sikkerhetsbryteren for å utløse iC9-CAR19 T-celledød ved apoptose, gis til forsøkspersoner som utvikler grad 4 cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) eller grad ≥3 CRS som ikke reagerer på standardbehandlingsintervensjoner, og til forsøkspersoner som utvikler grad ≥3 immuneffektorcelleassosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS) som ikke forbedres til grad ≤1 innen 72 timer med standard omsorgsintervensjoner, og forsøkspersoner med grad 4 ICANS av hvilken som helst varighet som har tegn på cerebralt ødem og/eller generalisert konvulsiv status epilepticus. Etter at den tolererbare celledose (TCD) av iC9-CAR19 T-celler er bestemt, kan opptil 18 ekstra voksne personer registreres i en ekspansjonskohort ved TCD. Rimiducid vil bli gitt til forsøkspersoner i ekspansjonskohorten som utvikler grad ≥3 immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS) som ikke forbedres til grad ≤1 innen 72 timer med standard omsorgsintervensjoner, og forsøkspersoner med grad 4 ICANS av evt. varighet som har tegn på cerebralt ødem og/eller generalisert konvulsiv status epilepticus. Forsøkspersoner i ekspansjonskohorten som opplever ≥grad 2 CRS eller ICANS som forblir ≥grad 2 tjuefire timer etter innledende standardbehandlingsbehandling (tocilizumab for CRS eller steroider for ICANS) kan være en del av rimiducid-substudien. Disse forsøkspersonene vil motta en av to tildelte dosenivåer av rimiducid med sin andre standardbehandling. Den prosentvise reduksjonen i CAR T-celler vil bli målt hos disse forsøkspersonene. Hvis forsøkspersonens CRS eller ICANS ikke reagerer på standardbehandling og det tildelte dosenivået av rimiducid, vil forsøkspersoner med ≥grad 3 CRS eller ICANS gis en full dose (0,4 mg/kg) rimiducid. Hvis forsøkspersonens CRS eller ICANS er på grad 2 48 timer etter første dose rimiducid, vil de få en ny dose rimiducid på tildelt dosenivå.
Celleanskaffelse Perifert blod, opptil 300 ml (i opptil 3 samlinger) vil bli hentet fra forsøkspersoner for celleanskaffelse. Hos personer med utilstrekkelig antall lymfocytter i det perifere blodet, kan en leukaferese utføres for å isolere tilstrekkelig med T-celler. Parametrene for aferese vil være opptil 2 blodvolumer.
Lymfodepleterende regime Pasienter vil motta et "prekondisjonerende" cytoreduktivt regime med bendamustin 70 mg/m2/dag administrert IV etterfulgt av en IV-dose av fludarabin 30 mg/m2/dag administrert over 3 påfølgende dager. Disse midlene vil bli administrert i henhold til institusjonelle retningslinjer. Profylakse (f.eks. hydrering, antiemetika, etc.) som er nødvendig før fludarabin og bendamustin kjemoterapi vil bli gitt i henhold til institusjonelle retningslinjer. Etter den kliniske utrederens skjønn kan personer med en kjent historie med intoleranse overfor bendamustin vurderes for lymfodeplesjon med cyklofosfamid 500 mg/m2/dag administrert ved IV etterfulgt av en IV-dose av fludarabin 30 mg/m2/dag administrert over 3 påfølgende dager. Disse midlene vil bli administrert i henhold til institusjonelle retningslinjer.
Administrering av iC9-CAR19 T-celler Etter lymfodeplesjon vil forsøkspersoner som oppfyller kvalifikasjonskriteriene for cellulær terapi motta iC9-CAR19 T-celler innen 2 - 14 dager etter fullført lymfodepletende kjemoterapiregime. Post lymfodeplesjon iC9-CAR19 vil bli administrert med dosenivåer spesifisert i protokollen. En nylig publisert studie i refraktær DLBCL fastslo at en dose på 2 x 10 6 CAR19+ T-celler/kg var trygg og assosiert med betydelig in vivo-ekspansjon, og vi forventer lignende resultater med iC9-CAR19+ T-celler.
Varighet av terapi Terapi i denne studien involverer 1 infusjon av iC9-CAR19-celler.
Varighet av oppfølging Personer som mottar en celleinfusjon vil bli fulgt i opptil 15 år for replikasjonskompetent retrovirus-evaluering eller til døden, avhengig av hva som inntreffer først. Forsøkspersoner som fjernes fra studien og ikke mottar det cellulære terapiproduktet på grunn av uakseptable bivirkninger, vil bli fulgt inntil bivirkningen er løst eller stabilisert.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Forente stater, 27599
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inkluderingskriterier for studien:
Med mindre annet er angitt, må forsøkspersoner oppfylle alle følgende kriterier for å delta i alle stadier av denne studien:
- Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon.
- Voksne ≥18 år.
- Histologisk bekreftet B-celle NHL, inkludert følgende typer definert av WHO 2016:
Aggressive lymfomer:
- DLBCL ikke annet spesifisert (NOS)
- T-celle/histiocytt-rik stor B-celle lymfom; primær kutan DLBCL, bentype; EBV-positiv DLBCL NOS; DLBCL assosiert med kronisk betennelse; Stort B-celle lymfom med IRF4 omorganisering; Intravaskulært stort B-celle lymfom; ALK-positivt stort B-celle lymfom
- Primært mediastinalt (tymisk) stort B-celle lymfom
- Høygradig B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omorganisering; høygradig B-celle lymfom, NOS
- B-celle lymfom, uklassifiserbart, med egenskaper mellom DLBCL og klassisk Hodgkin lymfom
- Transformasjon av indolent lymfom eller KLL til DLBCL vil også være inkludert
- Burkitt lymfom
- Primært CNS lymfom
Indolente lymfomer:
- Follikulært lymfom
- Randsone lymfom i milten
- Ekstranodal marginal sone lymfom av slimhinne-assosiert lymfoid vev
- Nodal marginalsone lymfom
- Waldenstroms makroglobulinemi (lymfoplasmacytisk lymfom)
- Mantelcellelymfom
- CLL/SLL av International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) kriterier
Personer med CNS-involvering av lymfom er kvalifisert.
--For aggressive lymfomer, må ha residiverende eller refraktær sykdom etter å ha mottatt minst 2 tidligere linjer med systemisk terapi, inkludert, som et minimum:
- Et anti-CD20 monoklonalt antistoff
- Et antracyklinholdig kjemoterapiregime (hvis kvalifisert)
- En autolog stamcelletransplantasjon (hvis kvalifisert)
- Pasienter med primært CNS-lymfom må ha mislyktes i minst 1 tidligere behandlingslinje som inkluderte høydose metotreksat.
- For indolente lymfomer må forsøkspersoner ha mottatt minst 2 tidligere behandlingslinjer for lymfomene sine
Pasienter med spesifikt residiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatisk lymfom må ha mottatt minst 2 tidligere behandlingsregimer som kan omfatte, men ikke begrenset til:
- En kombinasjon av et anti-CD20 monoklonalt antistoff og et alkyleringsmiddel, OR
- En Brutons tyrosinkinasehemmer, OR
- En BCL-2-hemmer i kombinasjon med et anti-CD20 monoklonalt antistoff. Personer med tidligere eller samtidige maligniteter av samme eller annen svulsttype hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av det undersøkelseslegemidlet, er kvalifisert for registrering etter den kliniske utrederens skjønn.
- Personer som får tilbakefall etter allogen stamcelletransplantasjon vil være kvalifisert hvis de oppfyller andre inklusjonskriterier og ikke har noen aktiv graft vs host disease (GVHD)
- Målbar eller vurderbar sykdom ved Lugano-kriterier, responskriterier for primært CNS-lymfom, eller WM-kriterier, eller IWCLL-kriterier. Personer med kun beinmargsinvolvering er kvalifisert.
- Karnofsky-score på > 60 %
- Kvinner i fertil alder (WOCBP) må være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien, og i 6 måneder etter at studien er avsluttet. WOCBP er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for mens i > 1 år. De to prevensjonsmetodene kan være sammensatt av: to barrieremetoder eller en barrieremetode pluss en hormonell metode for å forhindre graviditet. WOCBP-personer vil også bli bedt om å fortelle sine mannlige partnere om å bruke kondom.
Ekskluderingskriterier for studien:
Personer som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier vil ikke kunne delta i denne studien (anskaffelse, lymfodeplesjon og celleinfusjon):
- Personen er gravid eller ammer.
- Tumor på et sted hvor forstørrelse kan forårsake luftveisobstruksjon.
- Nåværende bruk av systemiske kortikosteroider i doser ≥10 mg prednison daglig eller tilsvarende; de som får <10 mg daglig kan bli registrert etter utrederens skjønn.
- Aktiv infeksjon med HIV, HTLV, HBV, HCV (kan være ventende på tidspunktet for celleanskaffelse; bare de prøvene som bekrefter mangel på aktiv infeksjon vil bli brukt til å generere transduserte celler) definert som ikke godt kontrollert på terapi. Forsøkspersoner må ha negativt HIV-antistoff, negative HTLV1- og HTLV2-antistoffer, negativt Hepatitt B-overflateantigen og negativt HCV-antistoff eller virusbelastning. I tillegg vil forsøkspersoner med positivt Hepatitt B-kjerneantistoff få Hepatitt B-virusbelastning testet, og forsøkspersoner med positiv Hepatitt B-virusbelastning vil også bli ekskludert.
- Forsøkspersonen må enten ha kjerneantistoff-negativ HBV (resultatene kan være avventende på tidspunktet for celleanskaffelse) ELLER hvis et forsøksperson er hepatitt B-kjerneantistoffpositiv, må de få hepatitt B-virusmengden sjekket. Disse forsøkspersonene vil bli ekskludert hvis virusmengden deres er positiv ved baseline. Forsøkspersoner som er positive med kjerneantistoff og negative virusmengder ved baseline vil bli vurdert som kvalifiserte.
- En historie med intoleranse mot fludarabin. Merk: Personer med en historie med intoleranse overfor bendamustin kan vurderes for innmelding etter den kliniske utrederens skjønn dersom de er kandidater for lymfodeplesjon med cyklofosfamid og fludarabin.
Kvalifikasjonskriterier som skal oppfylles før anskaffelse:
- Forsøkspersoner må signere et samtykke for å gjennomgå celleanskaffelse.
- Forventet levealder ≥ 12 uker.
- Bevis på adekvat organfunksjon som definert av:
Følgende kreves innen 7 dager før anskaffelse:
- Bilirubin ≤1,5 ganger øvre normalgrense (ULN). Pasienter med Gilberts syndrom kan bli registrert til tross for et totalt bilirubinnivå >1,5 mg/dL hvis deres konjugerte bilirubin er <1,5× ULN)
- AST ≤ 3 ganger ULN
- Kreatininclearance (CrCl) >30 ml/min per Cockcroft og Gault
Pulsoksymetri på >90 % på romluft
- Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥35 % målt med ECHO, uten ytterligere bevis på dekompensert hjertesvikt.
- Hos pasienter med sykdom vurdert ved bildediagnostikk, resultater fra innen 90 dager før anskaffelse for å vurdere tilstedeværelse av aktiv sykdom. Hvis sykdom ikke kan måles ved bildediagnostikk, bevis på aktiv sykdom innen 90 dager etter anskaffelse via benmargsbiopsi eller SPEP/immunfiksering.
- Negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før anskaffelse eller dokumentasjon på at forsøkspersonen er postmenopausal. Postmenopausal status må bekreftes med dokumentasjon på fravær av menstruasjon i >1 år, eller dokumentasjon på kirurgisk menopause som involverer bilateral ooforektomi.
Kvalifikasjonskriterier som skal oppfylles før lymfodeplesjon:
- Skriftlig informert samtykke til å melde seg på CAR T-celleterapistudien må innhentes før lymfodeplesjon.
- Bilderesultater innen 7 dager før lymfodeplesjon. Bildediagnostikk må skje minst 3 uker etter siste behandling (brukt som baselinemål for dokumentasjon av progresjon før lymfodeplesjonen) for å dokumentere målbar eller vurderebar sykdom. Bildebehandling trenger ikke gjentas hvis det er innen 7 dager før lymfodeplesjon. For WM trenger ikke bildediagnostikk å gjentas før lymfodeplesjon hvis ingen tegn på sykdom ved screening.
- Bevis på adekvat organfunksjon som definert av:
Følgende kreves innen 72 timer før lymfodeplesjon:
- Tilstrekkelig benmargsfunksjon (ANC ≥1,0 x 10^9/L og blodplater ≥50 x 10^9/L) med mindre det er relatert til lymfompåvirkning. Forsøkspersonene kan ikke ha mottatt blodplatetransfusjon innen 7 dager etter lymfodeplesjon.
- Bilirubin ≤1,5 ganger øvre normalgrense (ULN). Pasienter med Gilberts syndrom kan bli registrert til tross for et totalt bilirubinnivå >1,5 mg/dL hvis deres konjugerte bilirubin er <1,5× ULN)
- AST ≤ 3 ganger ULN
- Kreatininclearance (CrCl) >30 ml/min per Cockcroft og Gault
- Pulsoksymetri på > 90 % på romluft
- Negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før lymfodeplesjon eller dokumentasjon på at forsøkspersonen er postmenopausal. Postmenopausal status må bekreftes med dokumentasjon på fravær av menstruasjon i > 1 år, eller dokumentasjon på kirurgisk menopause som involverer bilateral ooforektomi.
- Hos personer med CLL/SLL eller lymfom med bare benmargspåvirkning, en benmargsbiopsi innen 28 dager før lymfodeplesjon.
- Pasienter som har fått behandling med murine antistoffer må ha dokumentasjon på fravær av humane anti-mus antistoffer (HAMA) før lymfodeplesjon. Pasienter som har mottatt tidligere behandling med murine antistoffer må ha dokumentasjon på fravær av HAMA innen 8 uker etter lymfodeplesjon eller etter deres siste murine antistoffbehandling (avhengig av hva som er kortest). For forsøkspersoner som mottar murine monoklonale antistoffer eller murine-humane kimære monoklonale antistoffer mellom anskaffelse og lymfodeplesjon, bør HAMA-testing utføres innen 4 uker før lymfodeplesjon og etter siste monoklonale antistoffdose.
- Tilgjengelig autologt transdusert aktiverte T-celleprodukt oppfyller analysesertifikatet.
- Har ikke mottatt noen undersøkelsesmidler eller mottatt tumorvaksiner i løpet av de siste seks ukene før lymfodeplesjon.
- Personen tar ikke en forbudt eller kontraindisert medisin før lymfodeplesjon. Kontraindiserte medisiner bør seponeres minst to uker før den planlagte lymfodeplesjonen eller med minst 5 halveringstider av den kontraindiserte medisinen, avhengig av hva som er kortest.
- Personen bruker ikke sterke CYP1A2-hemmere (f.eks. fluvoksamin, ciprofloksacin), da disse kan øke plasmakonsentrasjonen av bendamustin og redusere plasmakonsentrasjonen av metabolittene. Se http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ for en oppdatert liste over sterke hemmere av CYP1A2. (Dette gjelder forsøkspersoner som får bendamustin for lymfodeplesjon (påkrevd) opp til 72 timer etter siste dose bendamustin).
- Pasienten har ikke fått kjemoterapi de siste 3 ukene før lymfodeplesjon.
Kvalifikasjonskriterier som skal oppfylles før celleinfusjon etter lymfodeplesjon:
- Ingen tegn på ukontrollert infeksjon eller sepsis.
- Negativ serumgraviditet innen 7 dager etter celleinfusjon (trenger ikke gjentas hvis pre-lymfodeplesjonsgraviditetstest er innenfor vinduet).
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Single Arm iC9.CAR19 T-celler
Sikkerheten til iC9-CAR19-celler vil bli undersøkt ved å bruke 3+3-designet. Dosenivå (DL) Dose (# transduserte celler/kg) -1 1 x 10^5
Lymfodepletende kjemoterapi med IV bendamustin 70 mg/m2 og IV fludarabin 30 mg/m2/dag i 3 påfølgende dager vil bli gitt innen 2-14 dager før celleinfusjon. AP1903 (0,4 mg/kg), et dimeriserende middel for å aktivere og aktivere caspase 9-sikkerhetsbryteren for å utløse iC9-CAR19 T-celledød ved apoptose, vil bli gitt til forsøkspersoner som utvikler alvorlig cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) eller immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS). |
iC9-CAR19 T-celler vil bli gitt av en lisensiert helsepersonell via intravenøs injeksjon over 5-10 minutter gjennom enten en perifer eller en sentral linje.
70 mg/m2 IV gitt som en daglig infusjon i 3 dager i henhold til institusjonelle retningslinjer 2 - 14 dager før T-celleinfusjonen.
Andre navn:
30 mg/m2 gitt som daglig infusjon i 3 dager i henhold til institusjonelle retningslinjer 2 - 14 dager før T-celleinfusjonen
Andre navn:
0,4 mg/kg AP1903 som en IV-infusjon over 2 timer for forsøkspersoner som utvikler grad 4 cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) eller grad ≥3 CRS som ikke reagerer på standardbehandlingsintervensjoner, forsøkspersoner som utvikler grad ≥3 immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS) som ikke forbedres til grad ≤1 innen 72 timer med standardbehandlingsintervensjoner, og personer med grad 4 ICANS av hvilken som helst varighet som har tegn på cerebralt ødem og/eller generalisert konvulsiv status epilepticus. Forsøkspersoner i ekspansjonskohorten som opplever ≥ grad 2 CRS eller ICANS som forblir ≥ grad 2, tjuefire timer etter en initial dose av standardbehandlingsbehandlingen, kan være en del av delstudien av rimiducid. Disse forsøkspersonene vil motta en av to tildelte dosenivåer. DL1- og DL2-doser er 0,05 mg/kg og 0,01 mg/kg for forsøkspersoner og DL1: 0,1 mg/kg og DL2: 0,01 mg/kg for forsøkspersoner med ICANS.
Andre navn:
500 mg/m2/dag administrert ved IV over 3 påfølgende dager
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Expansion Cohort iC9-CAR19-celler
Etter at den tolerable celledosis (TCD) er bestemt hos voksne, kan opptil 18 ekstra forsøkspersoner registreres i en ekspansjonskohort ved TCD.
En TCD er definert som dosen der omtrent 0,20 av pasientene opplever dosebegrensende toksisitet (0 - 1 av 6 pasienter).
|
iC9-CAR19 T-celler vil bli gitt av en lisensiert helsepersonell via intravenøs injeksjon over 5-10 minutter gjennom enten en perifer eller en sentral linje.
70 mg/m2 IV gitt som en daglig infusjon i 3 dager i henhold til institusjonelle retningslinjer 2 - 14 dager før T-celleinfusjonen.
Andre navn:
30 mg/m2 gitt som daglig infusjon i 3 dager i henhold til institusjonelle retningslinjer 2 - 14 dager før T-celleinfusjonen
Andre navn:
0,4 mg/kg AP1903 som en IV-infusjon over 2 timer for forsøkspersoner som utvikler grad 4 cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) eller grad ≥3 CRS som ikke reagerer på standardbehandlingsintervensjoner, forsøkspersoner som utvikler grad ≥3 immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS) som ikke forbedres til grad ≤1 innen 72 timer med standardbehandlingsintervensjoner, og personer med grad 4 ICANS av hvilken som helst varighet som har tegn på cerebralt ødem og/eller generalisert konvulsiv status epilepticus. Forsøkspersoner i ekspansjonskohorten som opplever ≥ grad 2 CRS eller ICANS som forblir ≥ grad 2, tjuefire timer etter en initial dose av standardbehandlingsbehandlingen, kan være en del av delstudien av rimiducid. Disse forsøkspersonene vil motta en av to tildelte dosenivåer. DL1- og DL2-doser er 0,05 mg/kg og 0,01 mg/kg for forsøkspersoner og DL1: 0,1 mg/kg og DL2: 0,01 mg/kg for forsøkspersoner med ICANS.
Andre navn:
500 mg/m2/dag administrert ved IV over 3 påfølgende dager
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per National Cancer Institute's Common Terminology Criteria
Tidsramme: Up to 4 weeks
|
Number of participants with treatment-attributed Grade ≥3 adverse events.Toxicity will be classified and graded according to the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, v5.0).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
Grade 1 Mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; intervention not indicated.
Grade 2 Moderate; minimal, local or noninvasive intervention indicated; limiting age-appropriate instrumental Activities of Daily Living (ADL).
Grade 3 Severe or medically significant but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; limiting self care ADL.
Grade 4 Life-threatening consequences; urgent intervention indicated.
Grade 5 Death related to AE.
|
Up to 4 weeks
|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Cytokine Release Syndrome (CRS)
Tidsramme: Up to 4 weeks
|
Toxicity will be classified and graded as cytokine release syndrome (CRS) according to the American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) consensus grading system.
Grade 1 (mild): fever ≥38°C with no hypotension or hypoxia; Grade 2 (moderate): fever ≥38°C with hypotension not requiring vasopressors and/or hypoxia requiring low-flow oxygen (≤6 L/min nasal cannula or blow-by); Grade 3 (severe): fever ≥38°C with hypotension requiring a single vasopressor (± vasopressin) and/or hypoxia requiring high-flow oxygen (>6 L/min), facemask, nonrebreather, or Venturi mask; Grade 4 (life-threatening): fever ≥38°C with hypotension requiring multiple vasopressors (excluding vasopressin) and/or hypoxia requiring positive pressure ventilation; Grade 5: death.
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
|
Up to 4 weeks
|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS)
Tidsramme: Up to 4 weeks
|
Toxicity will be classified and graded according to Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) symptoms will be graded according to the criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to 4 (critical).
Cytokine release syndrome (CRS) will be graded according to criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to grade 5 (death).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
|
Up to 4 weeks
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Identify a Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of iC9-CAR19 T Cells in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Tidsramme: 4 weeks
|
The recommended phase 2 dose of iC9-CAR19 cells will be determined based on 3+3 dose finding rules and the tolerability of iC9-CAR19 cells assessed by NCI-CTCAE criteria, CRS grading criteria, and ICANS grading criteria.
|
4 weeks
|
|
Survival of iC9-CAR19 T Cells in Vivo
Tidsramme: 15 years
|
Persistence of iC9-CAR19 T cells in vivo will be determined by quantitative polymerase chain reaction (PCR) and flow cytometry in samples of peripheral blood.
|
15 years
|
|
Overall Response Rate (ORR) (Rate of Complete Response (CR)) Mediated by Autologous iC9-CAR19 T Cells Administered to Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Tidsramme: 15 years
|
ORR:
|
15 years
|
|
Overall Survival (OS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Tidsramme: 15 years
|
OS will be measured from the date of administration of iC9-CAR19 T cells to the date of death.
Subjects who have not died by the analysis data cut-off date will be censored at their last date of contact.
|
15 years
|
|
Progression Free Survival (PFS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Tidsramme: 15 years
|
PFS is day of infusion to date of disease progression (PD) or death due to any cause.
|
15 years
|
|
Duration of Response (DOR) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Who Experience an Objective Response Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Tidsramme: 15 years
|
DOR is defined for subjects who experience an objective response as the date of first objective response to the date of disease progression (per the Lugano criteria, Response Criteria for Primary CNS Lymphoma Response Criteria for WM or IWCLL Revised Criteria for Response Assessment of Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) or death as a result of any cause.
Subjects who do not meet criteria for progression or death by the analysis cut-off date will be censored at their last evaluable disease assessment date.
|
15 years
|
|
Change in Patient-reported Symptoms
Tidsramme: 1 year
|
Patient reported symptoms will be measured using selected symptoms from the NCI Patient Reported Outcomes-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE).
The PRO-CTCAE is a patient-reported outcome measurement system developed to characterize the frequency, severity and interference of symptomatic treatment toxicities.
Each of the symptom terms included in the PRO-CTCAE is assessed relative to one or more distinct attributes, including presence/absence, frequency, severity, and/or interference with usual or daily activities.
Responses are provided on a 5-point Likert scale: Frequency item: How OFTEN did you have?
(Never / Rarely / Occasionally / Frequently / Almost constantly); Severity item: What was the SEVERITY of your at its WORST?
(None / Mild / Moderate / Severe / Very severe);Interference item: How much did INTERFERE with your usual or daily activities?
(Not at all / A little bit / Somewhat / Quite a bit / Very much)
|
1 year
|
|
Change in Physical Function
Tidsramme: 1 year
|
The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Physical Function Short Form 20a v1.0.
assesses one's ability to carry out activities that require physical actions, ranging from self-care (activities of daily living) to more complex activities that require a combination of skills, often within a social context.
"Physical Function" is inclusive of the term "disability" and includes the full spectrum of physical functioning from severe impairment to exceptional physical abilities.
Each question has five response options ranging in value from one to five, resulting in a total score (T-score) from 0 to 100.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
For positively-worded concepts like Physical Function, a T-score of 60 is one SD better than average.
By comparison, a Physical Function T-score of 40 is one SD worse than average.
|
1 year
|
|
Change in Health Related Quality of Life
Tidsramme: 1 year
|
The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Global Health measures assess an individual's physical, mental, and social health.
The measures are generic, rather than disease-specific, and often use an "In General" item context as it is intended to globally reflect individuals' assessment of their health.
Each question has five response options ranging in value from one to five, which are summed into T-score values for physical and mental health.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
Thus, a person who has T- scores of 60 for the Global Physical Health or Global Mental Health scales is one standard deviation better (more healthy) than the general population.
|
1 year
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i nervesystemet
- Patologiske prosesser
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter histologisk type
- Systemisk inflammatorisk responssyndrom
- Betennelse
- Kjemisk-induserte lidelser
- Lymfoproliferative lidelser
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Forgiftning
- Sjokk
- Patologiske tilstander, tegn og symptomer
- Hemic og lymfatiske sykdommer
- Cytokinfrigjøringssyndrom
- Lymfom
- Lymfom, B-celle
- Nevrotoksisitetssyndromer
- Sykdommer i immunsystemet
- Lymfesykdommer
- Immunproliferative lidelser
- Organiske kjemikalier
- Heterocykliske forbindelser
- Benzimidazoles
- Heterocykliske forbindelser, 2-ring
- Heterocykliske forbindelser, smeltet ringen
- Hydrokarboner
- Syrer, acyklisk
- Karboksylsyrer
- Fosforamid -sennep
- Nitrogen sennepsforbindelser
- Sennepsforbindelser
- Hydrokarboner, halogenert
- Fosforamider
- Organofosforforbindelser
- Butyrates
- Bendamustinhydroklorid
- Cyklofosfamid
- fludarabin
- Fludarabin fosfat
- AP 1903 Reagens
Andre studie-ID-numre
- LCCC 1813-ATL
- K12CA120780 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .