B細胞リンパ腫のための誘導性カスパーゼ9安全スイッチを備えた抗CD19 CAR-T細胞

研究の包含基準：

特に明記しない限り、この研究のすべての段階に参加するには、被験者は次の基準をすべて満たす必要があります。

• 書面によるインフォームド コンセントと、個人の健康情報の公開に関する HIPAA 承認。
• 18歳以上の成人。
• 組織学的に確認された B 細胞 NHL。2016 年に WHO で定義された次のタイプが含まれます。

侵攻性リンパ腫:

• 特に指定されていない DLBCL (NOS)
• T細胞/組織球が豊富な大細胞型B細胞リンパ腫;原発性皮膚DLBCL、脚のタイプ。 EBV陽性DLBCL NOS;慢性炎症に関連する DLBCL; IRF4再構成を伴う大細胞型B細胞リンパ腫;血管内大細胞型 B 細胞性リンパ腫; ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫
• 原発性縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫
• MYCおよびBCL2および/またはBCL6再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫;高悪性度B細胞リンパ腫、NOS
• B 細胞性リンパ腫、分類不能、特徴が DLBCL と古典的ホジキン リンパ腫の中間
• 無痛性リンパ腫またはCLLからDLBCLへの変換も含まれます
• バーキットリンパ腫
• 原発性CNSリンパ腫

無痛性リンパ腫:

• 濾胞性リンパ腫
• 脾辺縁帯リンパ腫
• 粘膜関連リンパ組織の節外辺縁帯リンパ腫
• 節性辺縁帯リンパ腫
• ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）
• マントル細胞リンパ腫
• 慢性リンパ性白血病に関する国際ワークショップ (IWCLL) 基準による CLL/SLL

• -リンパ腫のCNS関与のある被験者は適格です。

  -進行性リンパ腫の場合、少なくとも2つの以前の全身療法を受けた後、再発または難治性の疾患が必要です。

  • 抗CD20モノクローナル抗体
  • アントラサイクリンを含む化学療法レジメン（適格な場合）
  • 自家幹細胞移植（適格な場合）
• -原発性CNSリンパ腫の被験者は、高用量のメトトレキサートを含む少なくとも1つの以前の治療に失敗したに違いありません。
• 無痛性リンパ腫の場合、被験者はリンパ腫に対して少なくとも2つの以前の治療を受けている必要があります

• -特に再発/難治性慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫の被験者は、以下を含むがこれらに限定されない少なくとも2つの以前の治療レジメンを受けている必要があります。

  • 抗CD20モノクローナル抗体とアルキル化剤の組み合わせ、または
  • ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤、オレゴン州
• 抗 CD20 モノクローナル抗体と組み合わせた BCL-2 阻害剤。 自然史または治療が治験薬の安全性または有効性評価を妨げる可能性がない、同じまたは異なる腫瘍タイプの以前または同時の悪性腫瘍を有する被験者は、臨床研究者の裁量で登録の資格があります。
• 同種幹細胞移植後に再発した被験者は、他の選択基準を満たし、アクティブな移植片対宿主病 (GVHD) がない場合に適格となります。
• -ルガノ基準、原発性CNSリンパ腫の反応基準、またはWM基準、またはIWCLL基準による測定可能または評価可能な疾患。 -骨髄のみが関与している被験者は適格です。
• Karnofsky スコアが 60% を超える
• -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、2つの避妊方法を使用するか、外科的に無菌であるか、研究の過程で異性愛活動を控える必要があり、研究が終了してから6か月間。 WOCBPは、外科的に不妊手術を受けていないか、1年以上月経がない人です。 2 つの避妊法は、2 つのバリア法、またはバリア法と避妊のためのホルモン法で構成できます。 WOCBP 被験者は、男性パートナーにコンドームを使用するように指示することもできます。

調査の除外基準:

次の除外基準のいずれかを満たす被験者は、この研究に参加できません（調達、リンパ球除去および細胞注入）：

• 被験者は妊娠中または授乳中です。
• 拡大が気道閉塞を引き起こす可能性がある場所の腫瘍。
• -毎日10mg以上のプレドニゾンまたはそれに相当する用量での全身性コルチコステロイドの現在の使用; 1日あたり10mg未満の患者は、治験責任医師の裁量で登録することができます。
• HIV、HTLV、HBV、HCVによる活動性感染症（細胞調達時に保留することができます。活動性感染の欠如を確認するサンプルのみが形質導入細胞の生成に使用されます）は、治療で十分に制御されていないと定義されています。 -被験者は、陰性のHIV抗体、陰性のHTLV1およびHTLV2抗体、陰性のB型肝炎表面抗原、および陰性のHCV抗体またはウイルス量を持っている必要があります。 さらに、B型肝炎コア抗体が陽性の被験者は、B型肝炎ウイルス量が検査され、B型肝炎ウイルス量が陽性の被験者も除外されます。
• 被験者は、コア抗体陰性のHBVを持っている必要があります（細胞調達時に結果が保留される場合があります）、または被験者がB型肝炎コア抗体陽性の場合は、B型肝炎ウイルス量をチェックする必要があります。 これらの被験者は、ベースラインでウイルス量が陽性である場合に除外されます。 ベースラインでコア抗体が陽性でウイルス量が陰性である被験者は、適格と見なされます。
• フルダラビンに対する不耐性の病歴。 注：ベンダムスチンに対する不耐症の病歴のある被験者は、シクロホスファミドおよびフルダラビンによるリンパ球除去の候補である場合、臨床研究者の裁量で登録を考慮される場合があります。

調達前に満たすべき適格基準：

• 被験者は、細胞調達を受けることに同意する必要があります。
• -平均余命は12週間以上。
• 以下によって定義される適切な臓器機能の証拠：

調達前の 7 日以内に次のものが必要です。

• ビリルビンが正常上限の1.5倍以下（ULN）。 ギルバート症候群の被験者は、抱合型ビリルビンが1.5倍未満の場合、総ビリルビンレベルが1.5 mg / dLを超えていても登録できます。 ULN)
• AST≦ULNの3倍
• クレアチニン クリアランス (CrCl) >30mL/min (Cockcroft および Gault)

• 室内空気で>90%のパルスオキシメトリー

  • -ECHOで測定した左心室駆出率（LVEF）≧35％で、非代償性心不全の追加の証拠がない。
  • 画像検査によって評価された疾患のある患者では、活動性疾患の存在を評価するために、調達前の 90 日以内に画像検査が行われます。 画像検査で疾患が測定できない場合、骨髄生検または SPEP/免疫固定法による調達から 90 日以内の活動性疾患の証拠。
  • -被験者が閉経後であることを示す調達または文書化の前の72時間以内の血清妊娠検査が陰性。 閉経後の状態は、1年以上の月経がないこと、または両側卵巣摘出術を含む外科的閉経の文書で確認する必要があります。

リンパ除去の前に満たすべき適格基準：

• -CAR T細胞療法試験に登録するための書面によるインフォームドコンセントは、リンパ球除去の前に取得する必要があります。
• 画像は、リンパ球除去の 7 日以内の結果です。 イメージングは​​、測定可能または評価可能な疾患を記録するために、最新の治療（リンパ球除去前の進行を記録するためのベースライン測定として使用）から少なくとも3週間後に行う必要があります。 リンパ球枯渇前の 7 日以内であれば、イメージングを繰り返す必要はありません。 WM の場合、スクリーニング時に疾患の証拠がなければ、リンパ球除去の前に画像検査を繰り返す必要はありません。
• 以下によって定義される適切な臓器機能の証拠：

リンパ球除去の 72 時間前までに以下が必要です。

• -適切な骨髄機能（ANC≧1.0 x 10^9 / Lおよび血小板≧50 x 10^9 / L） リンパ腫の関与に関連する場合を除きます。 -被験者は、リンパ球除去の7日以内に血小板輸血を受けていてはなりません。
• ビリルビンが正常上限の1.5倍以下（ULN）。 ギルバート症候群の被験者は、抱合型ビリルビンが1.5倍未満の場合、総ビリルビンレベルが1.5 mg / dLを超えていても登録できます。 ULN)
• AST≦ULNの3倍
• クレアチニン クリアランス (CrCl) >30mL/min (Cockcroft および Gault)
• 室内空気で> 90%のパルスオキシメトリー
• -リンパ球除去の前の72時間以内の血清妊娠検査が陰性であるか、または被験者が閉経後であることを文書化します。 閉経後の状態は、1年以上の月経がないこと、または両側卵巣摘出術を含む外科的閉経の文書で確認する必要があります。
• -CLL / SLLまたは骨髄のみが関与するリンパ腫の被験者では、リンパ球除去の28日前までの骨髄生検。
• マウス抗体による治療を受けた被験者は、リンパ枯渇の前にヒト抗マウス抗体（HAMA）が存在しないことを証明する必要があります。 マウス抗体による以前の治療を受けた被験者は、リンパ球枯渇から 8 週間以内、または最新のマウス抗体治療後 (いずれか短い方) に HAMA が存在しないことを示す文書が必要です。 マウスモノクローナル抗体またはマウスとヒトのキメラモノクローナル抗体を調達からリンパ球枯渇までの間に投与する被験者については、リンパ球枯渇の 4 週間前と最後のモノクローナル抗体投与後 4 週間以内に HAMA 検査を実施する必要があります。
• 利用可能な自家形質導入活性化 T 細胞製品は、分析証明書を満たしています。
• -リンパ球除去前の過去6週間以内に、治験薬を受け取っていないか、腫瘍ワクチンを受け取っていません。
• -被験者は、リンパ除去前に禁止または禁忌の薬を服用していません。 禁忌薬は、予定されたリンパ球除去の少なくとも 2 週間前、または禁忌薬の少なくとも 5 半減期のいずれか短い方までに中止する必要があります。
• -被験者はCYP1A2の強力な阻害剤（フルボキサミン、シプロフロキサシンなど）を服用していません。これらはベンダムスチンの血漿濃度を上昇させ、その代謝産物の血漿濃度を低下させる可能性があるためです。 http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/を参照 CYP1A2 の強力な阻害剤の最新リストについては、 (これは、ベンダムスチンの最終投与後 72 時間まで、リンパ球除去 (必須) のためにベンダムスチンを投与された被験者に適用されます)。
• -被験者は、リンパ球除去前の過去3週間以内に化学療法を受けていません。

リンパ球除去後の細胞注入前に満たすべき適格基準：

• コントロールされていない感染または敗血症の証拠はありません。
• -細胞注入から7日以内の陰性血清妊娠（リンパ球枯渇前の妊娠検査がウィンドウ内にある場合は繰り返す必要はありません）。